Właściwości farmakokinetyczne
Etoposid Ebewe 50 mg/2,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne etopozydu

Etopozyd, dostępny w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji (20 mg/ml), podlega złożonym procesom farmakokinetycznym w organizmie człowieka. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego cytotoksycznego leku, uwzględniając kluczowe aspekty jego losu w organizmie¹.

Wchłanianie

Po dożylnym podaniu etopozydu w formie infuzji, podobnie jak po doustnym podaniu w formie kapsułek, parametry farmakokinetyczne takie jak maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) oraz pole powierzchni pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC) charakteryzują się znaczną zmiennością. Zjawisko to obserwuje się zarówno w przypadku indywidualnych pacjentów, jak i w porównaniach międzyosobniczych².

Dystrybucja

Etopozyd charakteryzuje się średnią objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym wynoszącą od 18 do 29 litrów. Lek wykazuje niską penetrację do płynu mózgowo-rdzeniowego, co jest istotną informacją przy planowaniu terapii u pacjentów z nowotworami ośrodkowego układu nerwowego³.

Szczególnie istotną cechą etopozydu jest jego wysoki stopień wiązania z białkami osocza – w warunkach in vitro lek wiąże się w 97% z białkami osocza ludzkiego. Wiązanie to jest bezpośrednio zależne od stężenia albumin w surowicy krwi, co zaobserwowano zarówno u pacjentów onkologicznych, jak i u zdrowych ochotników⁴. Co istotne, niezwiązana (wolna) frakcja etopozydu u pacjentów onkologicznych wykazuje silną zależność od stężenia bilirubiny⁵.

Metabolizm

Etopozyd podlega złożonym procesom metabolicznym. W moczu zarówno dorosłych, jak i dzieci wykrywa się obecność metabolitu hydroksykwasu, powstającego na skutek przerwania pierścienia laktonowego. Metabolit ten, będący chemicznie 9-(4,6-0-etylideno-β-d-glukopiranozyd) kwasem 4′-dimetylo-epipodofilowym, jest również obecny w osoczu krwi ludzkiej, prawdopodobnie w postaci izomeru trans⁶.

Procesy metaboliczne etopozydu obejmują również tworzenie glukuronidów i/lub koniugatów siarkowych, które są wydalane z moczem. Dodatkową drogą metabolizmu jest O-demetylacja pierścienia dimetoksyfenolowego, zachodząca przy udziale izoenzymu CYP450 3A4, prowadząca do powstania odpowiedniego katecholu⁷.

Eliminacja

Po podaniu dożylnym farmakokinetykę etopozydu najlepiej opisuje model dwukompartmentowy. Okres półtrwania fazy dystrybucji wynosi około 1,5 godziny, natomiast biologiczny okres półtrwania fazy eliminacji waha się w zakresie od 4 do 11 godzin⁸.

Wartości całkowitego klirensu etopozydu mieszczą się w zakresie od 33 do 48 ml/min lub 16 do 36 ml/min/m² powierzchni ciała. Podobnie jak biologiczny okres półtrwania, klirens pozostaje niezależny od wielkości dawki w zakresie od 100 do 600 mg/m² powierzchni ciała⁹.

Badania z wykorzystaniem etopozydu znakowanego izotopowo ¹⁴C (w dawkach 100-124 mg/m² pc.) wykazały, że 56% podanej dawki radioaktywności wydala się z moczem (z czego 45% stanowi etopozyd w niezmienionej postaci), a 44% z kałem w ciągu 120 godzin po podaniu¹⁰.

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka etopozydu wykazuje właściwości liniowe w zakresie dawek terapeutycznych. Zarówno całkowity klirens, jak i biologiczny okres półtrwania pozostają niezależne od wielkości dawki w zakresie od 100 do 600 mg/m² pc. W tym samym zakresie dawkowania parametry AUC oraz Cmax wzrastają liniowo wraz ze zwiększeniem dawki¹¹.

Wpływ czynników patofizjologicznych na farmakokinetykę etopozydu

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek otrzymujących etopozyd obserwuje się istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych, w tym zmniejszenie całkowitego klirensu, zwiększenie wartości AUC oraz zwiększenie objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym. Te zmiany uzasadniają modyfikację dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek¹².

Zaburzenia czynności wątroby

Interesującą obserwacją jest fakt, że u pacjentów onkologicznych z zaburzeniami czynności wątroby całkowity klirens etopozydu nie ulega zmniejszeniu¹³. Może to wynikać z kompensacyjnych mechanizmów eliminacji leku lub zależeć od stopnia zaburzenia funkcji wątroby.

Pacjenci w podeszłym wieku

Porównania farmakokinetyczne między pacjentami w wieku ≤65 lat a pacjentami w wieku >65 lat wykazały niewielkie różnice w parametrach farmakokinetycznych. Różnice te nie są jednak uznawane za klinicznie istotne i nie wymagają rutynowej modyfikacji dawkowania wyłącznie na podstawie wieku^{65 lat, nie uważa się ich za klinicznie istotne.”>14}.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka etopozydu u dzieci wykazuje pewne charakterystyczne cechy. U pacjentów pediatrycznych około 55% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego etopozydu w ciągu 24 godzin¹⁵. Średni klirens nerkowy etopozydu w tej grupie wiekowej wynosi od 7 do 10 ml/min/m² pc., co stanowi około 35% całkowitego klirensu w zakresie dawek od 80 do 600 mg/m² pc¹⁶.

Powyższe dane wskazują, że etopozyd jest eliminowany u dzieci zarówno przez nerki, jak i przez mechanizmy pozanerkowe, obejmujące metabolizm i wydzielanie z żółcią¹⁷. Warto podkreślić, że wpływ choroby nerek na klirens etopozydu z osocza u dzieci nie został dokładnie określony¹⁸.

U dzieci zaobserwowano dwa istotne czynniki wpływające na farmakokinetykę etopozydu:

• Podwyższona aktywność SGPT (aminotransferazy alaninowej) koreluje ze zmniejszonym całkowitym klirensem leku¹⁹
• Wcześniejsze leczenie cisplatyną może również prowadzić do zmniejszenia całkowitego klirensu etopozydu²⁰

Dodatkowo u dzieci stwierdzono odwrotną zależność między stężeniem albumin w osoczu a klirensem nerkowym etopozydu²¹. Oznacza to, że niższe stężenie albumin może skutkować zwiększonym klirensem nerkowym leku, co potencjalnie wpływa na całkowitą ekspozycję na etopozyd.

Różnice związane z płcią

Obserwowane parametry farmakokinetyczne etopozydu wykazują pewne różnice między osobnikami różnej płci, jednak różnice te nie są uznawane za klinicznie istotne i nie stanowią podstawy do rutynowej modyfikacji dawkowania w zależności od płci pacjenta²².

Interakcje farmakokinetyczne

Badania in vitro oceniające wpływ innych leków na wiązanie etopozydu znakowanego ¹⁴C z białkami surowicy krwi ludzkiej wykazały, że jedynie kilka substancji ma zdolność wypierania etopozydu z połączeń z białkami. Należą do nich fenylobutazon, salicylan sodu i kwas acetylosalicylowy, które wykazują ten efekt w stężeniach zazwyczaj osiąganych w warunkach in vivo²³. Wypieranie etopozydu z połączeń z białkami może prowadzić do zwiększenia frakcji wolnej leku, co potencjalnie może wpływać na jego aktywność farmakologiczną i toksyczność.