Właściwości farmakokinetyczne ezomeprazolu

Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych ezomeprazolu, z uwzględnieniem procesów dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji leku, a także różnic w farmakokinetyce w zależności od płci, wieku oraz stanu funkcjonalnego wątroby i nerek pacjenta. Dane dotyczą głównie produktu leczniczego Esomeprazole Genoptim 40 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji.¹

Dystrybucja leku

U zdrowych ochotników pozorna objętość dystrybucji ezomeprazolu w stanie stacjonarnym wynosi około 0,22 l/kg masy ciała. Ezomeprazol charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, sięgającym 97%.²

Metabolizm leku

Ezomeprazol podlega całkowitemu metabolizmowi przez układ cytochromu P450 (CYP). Główną rolę w przemianach metabolicznych odgrywa polimorficzna postać izoenzymu CYP2C19, który jest odpowiedzialny za powstawanie hydroksylowanych i demetylowanych metabolitów ezomeprazolu. Pozostała część leku metabolizowana jest przez inny specyficzny izoenzym – CYP3A4, biorący udział w tworzeniu sulfonowej pochodnej ezomeprazolu, która stanowi główny metabolit obecny w osoczu.³

Eliminacja leku

Całkowity klirens osoczowy ezomeprazolu wykazuje różnice w zależności od schematu dawkowania i wynosi około 17 l/godz. po jednorazowym podaniu dawki leku oraz około 9 l/godz. po wielokrotnym podaniu. Okres półtrwania leku w osoczu po wielokrotnym podaniu raz na dobę wynosi około 1,3 godziny.⁴

Ezomeprazol podawany raz na dobę jest całkowicie eliminowany z osocza pomiędzy podaniem kolejnych dawek, bez tendencji do kumulacji leku. Główne metabolity ezomeprazolu nie wykazują wpływu na wydzielanie kwasu solnego w żołądku.⁵

Drogi wydalania ezomeprazolu obejmują głównie wydalanie z moczem w postaci metabolitów (około 80% podanej dawki doustnej), a pozostała część wydalana jest z kałem. W moczu wykrywa się poniżej 1% leku w postaci niezmienionej.⁶

Liniowość/nieliniowość farmakokinetyki

Całkowita powierzchnia pola pod krzywą zależności stężenia ezomeprazolu w osoczu od czasu (AUC) zwiększa się po wielokrotnym podaniu leku. Zjawisko to zależy od dawki leku i ma charakter nieliniowy. Ta zależność od czasu i dawki wynika prawdopodobnie ze zmniejszonego efektu pierwszego przejścia oraz zmniejszenia klirensu układowego, co jest spowodowane hamowaniem aktywności enzymu CYP2C19 przez ezomeprazol i/lub jego sulfonowany metabolit.⁷

Różnice między podaniem dożylnym a doustnym

Po wielokrotnym podaniu dożylnym ezomeprazolu w dawce dobowej 40 mg średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosi około 13,6 μmol/l. Dla porównania, po podaniu podobnych dawek doustnie średnie maksymalne stężenie w osoczu jest znacząco niższe i wynosi 4,6 μmol/l. Po dożylnym podaniu leku obserwuje się mniejsze (o około 30%) zwiększenie ekspozycji w porównaniu z podaniem doustnym.⁸

Dożylne podanie ezomeprazolu w postaci 30-minutowego wlewu (w dawkach 40 mg, 80 mg lub 120 mg), a następnie ciągłej infuzji (4 mg na godzinę i 8 mg na godzinę) przez 23,5 godziny, powoduje zwiększenie całkowitej ekspozycji zależne liniowo od dawki.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby wolno metabolizujące

Około 2,9 ±1,5% populacji zalicza się do grupy osób wolno metabolizujących, co jest związane z brakiem czynnej postaci izoenzymu CYP2C19. U tych pacjentów metabolizm ezomeprazolu przebiega głównie z udziałem izoenzymu CYP3A4.¹⁰

Po podaniu wielokrotnym ezomeprazolu w dawce 40 mg raz na dobę doustnie, u pacjentów wolno metabolizujących średnia całkowita ekspozycja na lek jest znacząco wyższa – o około 100% większa niż u pacjentów z czynną postacią izoenzymu CYP2C19 (osoby szybko metabolizujące). U pacjentów wolno metabolizujących obserwuje się również wyższe średnie maksymalne stężenie leku w surowicy – większe o około 60%. Podobne różnice odnotowano po dożylnym podaniu ezomeprazolu. Zaobserwowane różnice nie mają jednak wpływu na zalecenia dotyczące dawkowania ezomeprazolu.¹¹

Różnice farmakokinetyki ze względu na płeć

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 40 mg ezomeprazolu zaobserwowano, że średnia całkowita ekspozycja na lek jest o około 30% większa u kobiet niż u mężczyzn. Takiej różnicy międzypłciowej nie obserwowano po wielokrotnym podaniu leku raz na dobę. Podobne różnice odnotowano po dożylnym podaniu ezomeprazolu. Zaobserwowane różnice nie mają jednak wpływu na zalecenia dotyczące dawkowania ezomeprazolu.¹²

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby metabolizm ezomeprazolu może być spowolniony. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby obserwuje się znaczące zmniejszenie tempa metabolizmu, co powoduje podwojenie całkowitej ekspozycji na ezomeprazol.¹³

Z uwagi na te różnice, u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i chorobą refluksową przełyku nie należy stosować dawki maksymalnej większej niż 20 mg. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i krwawieniem z wrzodu po podaniu 80 mg ezomeprazolu w szybkim wlewie, wystarczające może być stosowanie maksymalnie dawki 4 mg/godzinę produktu podawanego we wlewie ciągłym trwającym 71,5 godziny.¹⁴

Podczas podawania leku raz na dobę nie obserwowano kumulacji ezomeprazolu lub jego głównych metabolitów, nawet u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Nie przeprowadzono badań oceniających stosowanie ezomeprazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ w mechanizmie eliminacji nerkowej wydalane są metabolity ezomeprazolu, a nie sam ezomeprazol, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie należy spodziewać się istotnych zmian w metabolizmie ezomeprazolu.¹⁶

Farmakokinetyka u osób w wieku podeszłym

U osób w podeszłym wieku (71-80 lat) metabolizm ezomeprazolu nie ulega istotnym zmianom w porównaniu z młodszymi pacjentami.¹⁷

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetykę ezomeprazolu u dzieci i młodzieży oceniono w randomizowanym, otwartym, międzynarodowym badaniu klinicznym. Badanie obejmowało podawanie leku przez 4 doby, raz na dobę w postaci wstrzyknięcia trwającego 3 minuty. Łącznie włączono 59 pacjentów pediatrycznych w wieku od 0 do 18 lat, z których 50 (w tym 7 dzieci z grupy wiekowej od 1 do 5 lat) ukończyło badanie i zostało poddanych ocenie farmakokinetycznej.¹⁸

* Pacjent z grupy wiekowej od 0 do 1 miesiąca został zdefiniowany jako pacjent po korekcie wieku ≥ ukończone 32 tygodnie i < 44 ukończonych tygodni, gdzie skorygowany wiek jest sumą wieku ciążowego oraz czasu od porodu w ukończonych tygodniach. Pacjent z grupy wiekowej od 1 do 11 miesięcy jest w wieku skorygowanym ≥44 ukończone tygodnie.<sup data-drug="Esomeprazole Genoptim" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="* Pacjent z grupy wiekowej od 0 do 1 miesiąca został zdefiniowany jako pacjent po korekcie wieku ≥ ukończone 32 tygodnie i 19

** Dwóch pacjentów wyłączono, z których 1 pacjent był najprawdopodobniej osobą wolno metabolizującą, a 1 pacjent był jednocześnie leczony inhibitorem izoenzymu CYP3A4.²⁰

Modele przewidujące wskazują, że Css max po podaniu dożylnym ezomeprazolu we wlewie 10-minutowym, 20-minutowym oraz 30-minutowym zmniejsza się znacząco w porównaniu z podaniem w formie wstrzyknięcia trwającego 3 minuty. Redukcja ta wynosi średnio od 37% do 49% dla wlewu 10-minutowego, od 54% do 66% dla wlewu 20-minutowego oraz od 61% do 72% dla wlewu 30-minutowego, niezależnie od grupy wiekowej i dawki.²¹