Interakcje leku
Esomeprazole Genoptim 40 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ezomeprazol, jako silny inhibitor wydzielania kwasu żołądkowego oraz substancja metabolizowana głównie przez układ enzymatyczny CYP2C19, wykazuje liczne, klinicznie istotne interakcje z innymi produktami leczniczymi. Interakcje te mogą mieć charakter farmakokinetyczny (poprzez wpływ na proces wchłaniania lub metabolizm) lub farmakodynamiczny (poprzez modyfikację działania terapeutycznego).¹

Wpływ ezomeprazolu na inhibitory proteaz

Ezomeprazol, podobnie jak omeprazol, wykazuje interakcje z niektórymi inhibitorami proteaz stosowanymi w leczeniu zakażeń HIV. Mechanizm tych interakcji nie zawsze jest w pełni poznany, jednak głównym czynnikiem wpływającym na wchłanianie inhibitorów proteaz jest zmiana pH w żołądku, a także potencjalne hamowanie aktywności izoenzymu CYP2C19.²

W przypadku atazanawiru i nelfinawiru obserwowano istotne zmniejszenie ich stężeń w surowicy w trakcie jednoczesnego stosowania z inhibitorami pompy protonowej, co może prowadzić do nieskuteczności terapii przeciwwirusowej. Ze względu na podobieństwo działania, równoległe stosowanie ezomeprazolu i atazanawiru nie jest zalecane, natomiast jednoczesne podawanie ezomeprazolu i nelfinawiru jest przeciwwskazane.³

Wpływ na inne inhibitory proteaz jest zróżnicowany. W przypadku sakwinawiru (stosowanego z rytonawirem) odnotowano zwiększenie stężenia w surowicy (o 80-100%) podczas jednoczesnego podawania omeprazolu. Natomiast nie wykazano istotnego wpływu ezomeprazolu na ekspozycję na darunawir, amprenawir czy lopinawir (stosowane w skojarzeniu z rytonawirem).⁴

Interakcje z lekami cytostatycznymi

U pacjentów otrzymujących metotreksat w skojarzeniu z inhibitorami pompy protonowej odnotowywano przypadki zwiększenia stężenia tego leku w surowicy. Przyczyna tej interakcji nie jest do końca wyjaśniona, ale może mieć związek ze zmianą pH wewnątrzżołądkowego lub hamowaniem transportu metotreksatu przez nośniki peptydów. Przy stosowaniu dużych dawek metotreksatu może być konieczne czasowe wstrzymanie terapii ezomeprazolem.⁵

Interakcje z takrolimusem

Ezomeprazol podawany jednocześnie z takrolimusem powoduje zwiększenie stężenia tego immunosupresanta w surowicy krwi. Mechanizm tej interakcji może być związany z hamowaniem metabolizmu takrolimusu przez CYP3A4. U pacjentów otrzymujących takie skojarzenie leków należy regularnie monitorować stężenie takrolimusu oraz czynność nerek (klirens kreatyniny) i odpowiednio dostosowywać dawkę leku immunosupresyjnego.⁶

Interakcje zależne od pH

Supresja wydzielania kwasu solnego w żołądku podczas terapii ezomeprazolem może wpływać na wchłanianie leków, których biodostępność zależy od pH soku żołądkowego. Dwa główne kierunki interakcji to:⁷

• Zmniejszenie wchłaniania – dotyczy leków wymagających kwaśnego środowiska do rozpuszczenia, takich jak ketokonazol, itrakonazol i erlotynib⁸
• Zwiększenie wchłaniania – może dotyczyć leków takich jak digoksyna, których biodostępność rośnie przy podwyższonym pH. U zdrowych osób jednoczesne stosowanie omeprazolu w dawce 20 mg na dobę oraz digoksyny zwiększało biodostępność digoksyny o 10% (nawet do 30% u niektórych pacjentów). Przypadki toksyczności digoksyny są rzadko raportowane, jednak należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku otrzymujących ezomeprazol w dużych dawkach. W takich przypadkach zaleca się monitorowanie stężenia terapeutycznego digoksyny.⁹

Interakcje z lekami metabolizowanymi przez CYP2C19

Ezomeprazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19, który odpowiada również za jego własny metabolizm. W związku z tym jednoczesne stosowanie ezomeprazolu z lekami metabolizowanymi przez CYP2C19 może prowadzić do zwiększenia ich stężenia w osoczu, a tym samym nasilenia działania i potencjalnie do wystąpienia działań niepożądanych. Szczególnie istotne interakcje dotyczą następujących leków:¹⁰

• Diazepam – jednoczesne doustne podanie ezomeprazolu w dawce 30 mg powoduje zmniejszenie klirensu diazepamu o 45%, co przekłada się na zwiększenie jego stężenia w osoczu¹¹
• Fenytoina – u pacjentów z padaczką jednoczesne doustne podanie ezomeprazolu w dawce 40 mg i fenytoiny powoduje zwiększenie minimalnego stężenia fenytoiny w osoczu o 13%. Zaleca się monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu przy rozpoczynaniu i kończeniu leczenia ezomeprazolem¹²
• Worykonazol – omeprazol (40 mg na dobę) zwiększa Cmax i AUC worykonazolu odpowiednio o 15% i 41% ze względu na to, że worykonazol jest substratem dla CYP2C19¹³
• Cylostazol – zarówno omeprazol, jak i ezomeprazol hamują aktywność CYP2C19. Podawanie omeprazolu w dawce 40 mg zdrowym ochotnikom powodowało zwiększenie Cmax i AUC cylostazolu odpowiednio o 18% i 26%, a jednego z jego czynnych metabolitów odpowiednio o 29% i 69%¹⁴
• Cyzapryd – podanie zdrowym ochotnikom ezomeprazolu doustnie w dawce 40 mg jednocześnie z cyzaprydem powodowało zwiększenie AUC cyzaprydu o 32% oraz wydłużenie okresu półtrwania o 31%. Nie zaobserwowano istotnego wzrostu Cmax cyzaprydu w surowicy. Odnotowano nieznaczne wydłużenie odstępu QTc¹⁵

Należy zaznaczyć, że wpływ ezomeprazolu na produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C19 może być bardziej znaczący podczas podawania dożylnego. W przypadku stosowania postaci dożylnej ezomeprazolu zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia działań niepożądanych podczas 3-dniowego okresu podawania leku.¹⁶

Interakcje z warfaryną

W badaniach klinicznych podczas jednoczesnego stosowania doustnie ezomeprazolu w dawce 40 mg na dobę u pacjentów leczonych warfaryną wartości czasu krzepnięcia utrzymywały się zasadniczo w zakresie wartości dopuszczalnych. Jednakże w praktyce klinicznej po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano pojedyncze przypadki istotnego klinicznie zwiększenia wartości współczynnika INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany). Z tego względu zaleca się monitorowanie współczynnika INR zarówno przy rozpoczynaniu, jak i kończeniu terapii ezomeprazolem u pacjentów przyjmujących warfarynę lub inne pochodne kumaryny.¹⁷

Interakcje z klopidogrelem

Wyniki badań u zdrowych ochotników wykazały istnienie interakcji farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK/PD) pomiędzy klopidogrelem (300 mg – dawka nasycająca/75 mg/dobę – dawka podtrzymująca) a ezomeprazolem (40 mg/dobę, doustnie). Interakcja ta skutkuje:¹⁸

• Obniżeniem ekspozycji na aktywny metabolit klopidogrelu o średnio 40%
• Obniżeniem maksymalnego zahamowania (indukowanej ADP) agregacji płytek o 14%

W badaniu porównującym wpływ na parametry PK/PD terapii skojarzonej klopidogrelu z ezomeprazolem 20 mg i kwasem acetylosalicylowym (ASA) 81 mg z monoterapią klopidogrelem, stwierdzono obniżenie ekspozycji na aktywny metabolit klopidogrelu o blisko 40% w grupie stosującej leczenie skojarzone. Jednakże nie zaobserwowano istotnych różnic w maksymalnym zahamowaniu agregacji płytek między grupami.¹⁹

Ze względu na brak jednoznacznych wniosków z badań klinicznych i obserwacyjnych dotyczących wpływu tej interakcji na ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności, a najlepiej unikanie jednoczesnego podawania klopidogrelu i ezomeprazolu.²⁰

Produkty lecznicze niewykazujące klinicznie istotnej interakcji

Badania wykazały brak klinicznie istotnych interakcji ezomeprazolu z następującymi lekami:²¹

• Amoksycylina – ezomeprazol nie wpływa istotnie na farmakokinetykę tego antybiotyku²²
• Chinidyna – brak istotnego wpływu ezomeprazolu na parametry farmakokinetyczne²³
• Naproksen lub rofekoksyb – w badaniach krótkoterminowych nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych z ezomeprazolem²⁴

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę ezomeprazolu

Ezomeprazol metabolizowany jest głównie przez izoenzymy CYP2C19 i CYP3A4. Substancje wpływające na aktywność tych enzymów mogą modyfikować farmakokinetykę ezomeprazolu.²⁵

Inhibitory CYP2C19 i/lub CYP3A4

Jednoczesne podawanie ezomeprazolu z inhibitorami CYP3A4, takimi jak klarytromycyna (500 mg dwa razy na dobę), powoduje podwojenie ekspozycji na ezomeprazol (AUC). Jednoczesne zastosowanie ezomeprazolu i inhibitorów obu enzymów – CYP2C19 i CYP3A4 – może prowadzić do ponad dwukrotnego zwiększenia ekspozycji na ezomeprazol.²⁶

Worykonazol, będący inhibitorem zarówno CYP2C19, jak i CYP3A4, zwiększa AUC omeprazolu o 280%. Mimo tak istotnego wzrostu ekspozycji, modyfikacja dawkowania ezomeprazolu zwykle nie jest konieczna w takich przypadkach. Należy jednak rozważyć zmianę dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz w przypadku długotrwałego leczenia.²⁷

Induktory CYP2C19 i/lub CYP3A4

Produkty lecznicze indukujące aktywność CYP2C19 lub CYP3A4 lub obu izoenzymów (np. ryfampicyna i preparaty zawierające ziele dziurawca) mogą powodować zmniejszenie stężenia ezomeprazolu w osoczu poprzez przyspieszenie jego metabolizmu. Może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności terapeutycznej ezomeprazolu.²⁸

Interakcje ezomeprazolu z alkoholem

Chociaż w dostępnej charakterystyce produktu leczniczego Esomeprazole Genoptim nie ma bezpośrednich danych dotyczących interakcji ezomeprazolu z alkoholem, należy zwrócić uwagę na kilka ważnych aspektów takich interakcji:

• Alkohol może nasilać drażniące działanie na błonę śluzową żołądka, co może częściowo przeciwdziałać ochronnemu efektowi ezomeprazolu w chorobie wrzodowej
• Alkohol może zmieniać pH soku żołądkowego, co może wpływać na właściwości farmakokinetyczne ezomeprazolu oraz leków przyjmowanych jednocześnie
• Alkohol może nasilać hepatotoksyczność u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, co ma znaczenie przy długotrwałym leczeniu ezomeprazolem

Z powodu braku bezpośrednich danych na temat interakcji ezomeprazolu z alkoholem, zaleca się ostrożność i umiarkowanie w spożywaniu alkoholu podczas terapii tym lekiem, a w przypadku pacjentów z chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy oraz refluksowym zapaleniem przełyku zaleca się całkowite powstrzymanie się od spożywania alkoholu.

Zestawienie interakcji ezomeprazolu z innymi lekami

Wnioski końcowe dotyczące interakcji

Ezomeprazol, jako inhibitor pompy protonowej i substrat dla CYP2C19, wykazuje liczne interakcje lekowe wymagające uwagi klinicznej. Mechanizmy tych interakcji obejmują głównie hamowanie aktywności CYP2C19, zmianę pH soku żołądkowego wpływającą na wchłanianie innych leków oraz w mniejszym stopniu wpływ na CYP3A4. Szczególnie istotne klinicznie są interakcje z inhibitorami proteaz HIV, klopidogrelem, fenytoiną, warfaryną i metotreksatem.²⁹

Warto podkreślić, że badania interakcji ezomeprazolu zostały przeprowadzone wyłącznie u osób dorosłych, co oznacza, że dane dotyczące interakcji lekowych u dzieci i młodzieży są ograniczone i należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu ezomeprazolu w tej grupie wiekowej.