Właściwości farmakokinetyczne ezomeprazolu

Ezomeprazol, substancja czynna leku Esogasec, wykazuje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego skuteczność terapeutyczną. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji ezomeprazolu, z uwzględnieniem specyficznych grup pacjentów.¹

Wchłanianie ezomeprazolu

Ezomeprazol charakteryzuje się wrażliwością na działanie kwasu żołądkowego, co uzasadnia jego podawanie w postaci peletek dojelitowych odpornych na działanie kwasu. Konwersja do izomeru R in vivo jest minimalna, co zapewnia zachowanie aktywności farmakologicznej. Wchłanianie ezomeprazolu przebiega szybko, a maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane po około 1-2 godzinach od momentu podania.²

Biodostępność ezomeprazolu różni się w zależności od dawki i schematu podawania:

• Po jednorazowym podaniu dawki 40 mg wynosi 64%, zwiększając się do 89% przy wielokrotnym podawaniu raz na dobę³
• Dla dawki 20 mg wartości te wynoszą odpowiednio 50% i 68%⁴

Warto podkreślić, że wpływ ezomeprazolu na kwaśność soku żołądkowego nie jest zależny od przyjmowanego pokarmu, mimo że pokarm opóźnia i zmniejsza wchłanianie substancji czynnej.⁵

Dystrybucja ezomeprazolu

Po wchłonięciu ezomeprazol ulega dystrybucji w organizmie, przy czym jego pozorna objętość dystrybucji u osób zdrowych w stanie stacjonarnym wynosi około 0,22 l/kg masy ciała. Istotną cechą farmakodynamiczną leku jest jego wysoki stopień wiązania z białkami osocza, osiągający 97%.⁶

Metabolizm ezomeprazolu

Ezomeprazol podlega całkowitemu metabolizmowi przez układ cytochromu P-450 (CYP). W procesie tym uczestniczą głównie dwa izoenzymy:

• CYP2C19 – polimorficzny izoenzym, odpowiedzialny przede wszystkim za przemianę ezomeprazolu do metabolitów hydroksylowanych i demetylowanych⁷
• CYP3A4 – drugi specyficzny izoenzym, odpowiedzialny za powstawanie sulfonowej pochodnej ezomeprazolu, będącej głównym metabolitem w osoczu⁸

Eliminacja ezomeprazolu

Parametry farmakokinetyczne związane z eliminacją u pacjentów z prawidłową aktywnością izoenzymu CYP2C19 (tzw. szybko metabolizujących) przedstawiają się następująco:

• Całkowity klirens wynosi około 17 l/h po jednorazowym podaniu i około 9 l/h po wielokrotnym podaniu⁹
• Okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu, po wielokrotnym podaniu raz na dobę, wynosi około 1,3 godziny¹⁰
• Ezomeprazol podawany raz na dobę jest całkowicie eliminowany z osocza między podaniem kolejnych dawek, bez obserwowanej kumulacji¹¹

Główne metabolity ezomeprazolu nie wykazują wpływu na wydzielanie kwasu w żołądku, co oznacza brak aktywności farmakologicznej w tym zakresie. Prawie 80% dawki ezomeprazolu podanego doustnie jest wydalane w postaci metabolitów w moczu, a pozostała część z kałem. W moczu wykrywa się mniej niż 1% leku w postaci niezmienionej.¹²

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka ezomeprazolu wykazuje nieliniowość przy podawaniu dawek do 40 mg dwa razy na dobę. Pole pod krzywą zależności stężenia ezomeprazolu w osoczu od czasu (AUC) zwiększa się po wielokrotnym podaniu leku, a zjawisko to jest zależne od dawki i powoduje większe niż proporcjonalne do dawki zwiększenie AUC po podaniu wielokrotnym.¹³

Ta zależność od dawki i czasu wynika z:

• Zmniejszonego efektu pierwszego przejścia
• Zmniejszenia klirensu ogólnoustrojowego

co jest spowodowane prawdopodobnie hamowaniem enzymu CYP2C19 przez ezomeprazol i (lub) jego sulfonowany metabolit.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby wolno metabolizujące leki

Około 2,9 ± 1,5% populacji zalicza się do tzw. osób wolno metabolizujących, u których nie występuje czynny enzym CYP2C19. U tych pacjentów metabolizm ezomeprazolu przebiega prawdopodobnie głównie z udziałem CYP3A4.¹⁵

Po podaniu wielokrotnym ezomeprazolu w dawce 40 mg raz na dobę, u pacjentów wolno metabolizujących, występują następujące różnice w porównaniu z pacjentami szybko metabolizującymi:

• Powierzchnia pola pod krzywą zależności stężenia od czasu jest około 100% większa
• Średnie stężenie w osoczu jest większe o około 60%

Pomimo tych różnic, nie ma konieczności modyfikacji dawkowania ezomeprazolu w tej grupie pacjentów.¹⁶

Wpływ płci pacjenta

Zaobserwowano różnice w farmakokinetyce ezomeprazolu zależne od płci:

• Po podaniu pojedynczej dawki 40 mg ezomeprazolu średnie pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu jest około 30% większe u kobiet niż u mężczyzn
• Takiej zależności nie zaobserwowano po wielokrotnym podaniu raz na dobę

Różnice te nie mają jednak wpływu na zalecane dawkowanie ezomeprazolu.¹⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Stopień niewydolności wątroby ma istotny wpływ na farmakokinetykę ezomeprazolu:

• U pacjentów z małą do umiarkowanej niewydolnością wątroby metabolizm ezomeprazolu może być spowolniony¹⁸
• U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby szybkość metabolizmu zmniejsza się, czego skutkiem jest 2-krotne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia ezomeprazolu w osoczu od czasu¹⁹

W związku z powyższym, maksymalna dawka ezomeprazolu, której nie należy przekraczać u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, wynosi 20 mg na dobę. Podczas podawania raz na dobę nie obserwowano kumulacji ezomeprazolu i jego głównych metabolitów, nawet u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.²⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie prowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ wydalanie metabolitów ezomeprazolu następuje w nerkach, ale nie dotyczy to samego ezomeprazolu (wydalany jest głównie w postaci metabolitów), u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie należy spodziewać się znaczących zmian w metabolizmie ezomeprazolu.²¹

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (71-80 lat) metabolizm ezomeprazolu nie ulega znaczącym zmianom w porównaniu z metabolizmem u młodszych dorosłych, co nie wymaga dostosowania dawki u tej grupy pacjentów.²²

Dzieci i młodzież

W populacji pediatrycznej oceniono farmakokinetykę ezomeprazolu głównie w grupie młodzieży w wieku 12-18 lat. Po wielokrotnym podaniu ezomeprazolu w dawce 20 mg i 40 mg, parametry farmakokinetyczne u młodzieży były zbliżone do wartości obserwowanych u osób dorosłych:

• Całkowita ekspozycja na ezomeprazol (AUC) była porównywalna do wartości obserwowanych u osób dorosłych dla obu stosowanych dawek
• Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w osoczu (tmax) był również zbliżony do wartości typowych dla dorosłych

Powyższe dane wskazują na porównywalny profil farmakokinetyczny ezomeprazolu u młodzieży i dorosłych przy stosowaniu tych samych dawek.²³