Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania entekawiru

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania entekawiru dostarczają cennych informacji na temat potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z różnych badań toksykologicznych, które przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, obejmujące badania neurotoksyczności, wpływu na rozrodczość, genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego.¹

Neurotoksyczność

W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na psach, którym podawano dawki wielokrotne entekawiru, zaobserwowano przemijające zapalenia okołonaczyniowe w ośrodkowym układzie nerwowym. Efekty te wystąpiły przy dawkach, które odpowiadały narażeniu 19- i 10-krotnie wyższemu od narażenia występującego u ludzi (odpowiednio dla dawek 0,5 mg i 1 mg). Co istotne, nie zaobserwowano tych zaburzeń przy podawaniu dawek wielokrotnych u innych gatunków zwierząt, w tym u małp, którym podawano entekawir codziennie przez rok, uzyskując narażenie przekraczające ponad 100-krotnie narażenie występujące u ludzi.²

Wpływ na płodność i rozrodczość

Badania toksykologiczne dotyczące rozrodczości, w których podawano szczurom entekawir przez okres do 4 tygodni, nie wykazały obniżonej płodności ani u samców, ani u samic, nawet przy wysokim stopniu narażenia na działanie entekawiru. Jednak w badaniach toksykologicznych z powtarzaną dawką, przeprowadzonych u gryzoni oraz u psów, stwierdzano zmiany w obrębie jąder (degenerację nasieniowodów), jeżeli narażenie przekraczało ≥ 26-krotnie narażenie występujące u ludzi. Co ciekawe, w badaniu trwającym rok na małpach nie wykazano żadnych zmian w jądrach.³

Toksyczność rozrodcza i teratogenność

Podczas badań na ciężarnych samicach szczurów i królików, którym podawano entekawir w dawce przekraczającej 21-krotnie narażenie występujące u ludzi, nie zaobserwowano objawów embriotoksyczności ani działania toksycznego na przebieg ciąży. Jednakże przy wyższych poziomach narażenia wystąpiły następujące efekty:⁴

• U szczurów:
  • objawy toksyczności u ciężarnych samic
  • toksyczne działanie na zarodek lub płód (resorpcja)
  • zmniejszenie masy ciała
  • wady ogona i kręgów
  • zaburzenie kostnienia (kręgi, segmenty mostka płodowego, paliczki)
  • dodatkowe kręgi lędźwiowe i żebra
• U królików:
  • objawy toksycznego działania na zarodek lub płód (resorpcja)
  • zmniejszone kostnienie (kość gnykowa)
  • zwiększona częstość występowania 13. żebra

W badaniu około- i pourodzeniowym u szczurów nie obserwowano działań niepożądanych w odniesieniu do potomstwa. Przeprowadzono również inne badanie, w którym entekawir podawano ciężarnym i karmiącym samicom szczurów w dawce 10 mg/kg, co wykazało, że występuje zarówno narażenie płodu na działanie entekawiru, jak i wydzielanie entekawiru z mlekiem.⁵

Badania na młodych osobnikach

U młodych szczurów, które otrzymywały entekawir od 4. do 80. dnia po urodzeniu, zaobserwowano umiarkowane osłabienie reakcji na bodziec akustyczny w okresie po leczeniu (od dnia 110 do 114 po urodzeniu), lecz nie podczas podawania entekawiru. Efekt ten wystąpił przy wartościach AUC ≥ 92 razy większych niż u ludzi po zastosowaniu dawki 0,5 mg lub równoważnej dawki u dzieci i młodzieży. Biorąc pod uwagę margines ekspozycji, obserwacja ta prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego.⁶

Genotoksyczność

Przeprowadzono szereg testów genotoksyczności dla entekawiru, w tym:

• testy mikrobiologiczne mutagenności Ames’a
• testy mutacji genetycznych na komórkach ssaków
• testy transformacji na komórkach zarodkowych chomika syryjskiego
• badania mikrojądrowe
• badania naprawy DNA u szczurów

W żadnym z powyższych testów nie stwierdzono genotoksyczności entekawiru. Jednakże w stężeniu znacznie przekraczającym stężenie osiągane klinicznie, entekawir powodował zmiany chromosomalne w hodowlach komórkowych ludzkich limfocytów.⁷

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono dwuletnie badania rakotwórczości entekawiru na myszach i szczurach. Zaobserwowano następujące efekty:⁸

Warto zaznaczyć, że rozwój nowotworu płuc u myszy poprzedzała proliferacja pneumocytów. Jednak zjawiska tego nie stwierdzono u szczurów, psów ani małp, co wskazuje, że kluczowe zjawisko w powstaniu nowotworu płuc u myszy jest gatunkowo specyficzne. W przypadku innych obserwowanych nowotworów nie określono precyzyjnie dawek niewywołujących tych zmian, a znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane.⁹