Właściwości farmakodynamiczne
Entecavir Polpharma 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Entekawir należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwwirusowych do stosowania ogólnego, podgrupy nukleozydowych i nukleotydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, oznaczonej kodem ATC: J05AF10.¹

Mechanizm działania

Entekawir jest analogiem guanozyny wykazującym aktywność hamującą polimerazę wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). W organizmie ulega on fosforylacji do aktywnej postaci trifosforanu (TP), której wewnątrzkomórkowy okres półtrwania wynosi 15 godzin. Działanie przeciwwirusowe entekawiru polega na konkurowaniu z naturalnym substratem – trifosforanem deoksyguanozyny, co prowadzi do hamowania trzech kluczowych aktywności polimerazy wirusowej:²

• inicjacja polimerazy HBV
• odwrotna transkrypcja ujemnej nici DNA z pregenomowego RNA
• synteza dodatniej nici DNA HBV

Stała inhibicji (Ki) entekawiru-TP w odniesieniu do polimerazy DNA HBV wynosi zaledwie 0,0012 μM, co świadczy o jego wysokiej skuteczności. W przeciwieństwie do silnego działania na polimerazę wirusową, entekawir-TP jest słabym inhibitorem komórkowych polimeraz DNA α, β i δ, gdzie stała Ki osiąga wartości od 18 do 40 µM. Co istotne, nawet przy ekspozycji na duże dawki entekawiru nie obserwuje się istotnego wpływu na polimerazę γ ani na syntezę mitochondrialnego DNA w komórkach HepG2 (Ki > 160 µM). ^{160 µM).”>3}

Aktywność przeciwwirusowa

Entekawir charakteryzuje się wysoką aktywnością przeciwwirusową. Hamuje syntezę DNA HBV (redukcja o 50%, EC50) już w stężeniu 0,004 µM w ludzkich komórkach HepG2 zakażonych dzikim typem HBV. W przypadku wirusów z mutacjami warunkującymi oporność na lamiwudynę (LVDr), posiadających substytucje rtL180M i rtM204V, mediana EC50 entekawiru wynosi 0,026 µM (zakres 0,010-0,059 µM). Co istotne, wirusy rekombinowane zawierające podstawienia rtN236T lub rtA181V, które warunkują oporność na adefowir, pozostają w pełni wrażliwe na entekawir.⁴

Badania nad wpływem entekawiru na HIV-1 wykazały, że wartości EC50 mieszczą się w zakresie od 0,026 do >10 µM, przy czym najmniejsze wartości obserwowano przy zmniejszonej ilości wirusa w próbce. W stężeniach mikromolowych entekawir może selektywnie wybierać substytucję M184I, co powoduje obniżenie wrażliwości szczepu HIV z podstawieniem M184V na entekawir. Z tego powodu nie zaleca się stosowania entekawiru u pacjentów z koinfekcją HIV/HBV bez jednoczesnego stosowania skutecznej terapii przeciwretrowirusowej (HAART). ^{10 µM. Najmniejsze wartości EC50 obserwowano, kiedy w próbce stosowano zmniejszoną ilość wirusa. W kulturach komórkowych entekawir w stężeniach mikromolowych, wybrany do substytucji M184I, potwierdził działanie hamujące w dużych stężeniach. Szczep HIV zawierający podstawienie M184V wykazał utratę wrażliwości na entekawir.”>5}

Interakcje z innymi lekami przeciwwirusowymi

Badania in vitro nie wykazały antagonizmu pomiędzy entekawirem a innymi lekami przeciwwirusowymi. W złożonych badaniach HBV prowadzonych w hodowlach komórkowych szereg leków nukleozydowych/nukleotydowych (abakawir, dydanozyna, lamiwudyna, stawudyna, tenofowir i zydowudyna) w szerokim zakresie stężeń nie wykazywał działania antagonistycznego wobec aktywności entekawiru przeciw HBV. Podobnie, w badaniach działania przeciwko wirusowi HIV, entekawir w stężeniach mikromolowych nie wykazywał działania antagonistycznego w stosunku do sześciu produktów leczniczych z grupy NRTI (nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy) oraz emtrycytabiny.⁶

Oporność w hodowlach komórkowych

Wirusy z opornością na lamiwudynę (LVDr), zawierające substytucje rtM204V i rtL180M w obrębie odwrotnej transkryptazy, wykazują 8-krotnie mniejszą wrażliwość na entekawir w porównaniu do dzikiego typu wirusa. Rozwój oporności na entekawir (ETVr) wiąże się z wprowadzeniem dodatkowych zmian aminokwasowych w pozycjach rtT184, rtS202 lub rtM250, co dalej zmniejsza wrażliwość na lek w hodowlach komórkowych.⁷

Substytucje wykryte w wirusach wyizolowanych z materiału klinicznego (rtT184A, C, F, G, I, L, M lub S, rtS202 C, G lub I i/lub rtM250I, L lub V) dodatkowo zmniejszają wrażliwość na entekawir od 16- do 741-krotnie w porównaniu do dzikiego typu wirusa. Natomiast szczepy oporne na lamiwudynę z rtL180M i rtM204V w połączeniu z substytucją aminokwasową w pozycji rtA181C wykazują 16- do 122-krotne zmniejszenie wrażliwości fenotypowej na entekawir.⁸

Co istotne, substytucje warunkujące ETVr w pozycjach rtT184, rtS202 i rtM250 mają tylko niewielki wpływ na wrażliwość na entekawir i nie są obserwowane w przypadku braku substytucji powodujących LVDr. Mechanizm oporności obejmuje zmniejszenie wiązania inhibitora ze zmienioną odwrotną transkryptazą HBV, a oporny HBV wykazuje zmniejszoną zdolność replikacji w hodowlach komórkowych.⁹

Doświadczenia kliniczne

Badania u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby

Skuteczność entekawiru została potwierdzona w kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących 1633 dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, wyrównaną czynnością wątroby i udowodnioną replikacją wirusa. Korzyści z 48-tygodniowego leczenia wykazano na podstawie wyników analiz histologicznych, wirusologicznych, biochemicznych i serologicznych.¹⁰

W badaniach tych poprawę histologiczną definiowano jako obniżenie o minimum dwa punkty w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodella bez jednoczesnego pogorszenia obrazu zwłóknienia. U pacjentów z wyjściową wartością 4 w skali włóknienia Knodella (marskość) odpowiedź na leczenie była porównywalna z ogólną odpowiedzią w zakresie wszystkich ocenianych parametrów skuteczności.¹¹

Zaobserwowano, że wysoka początkowa aktywność procesu martwiczo-zapalnego w skali Knodella (>10) korelowała z większą poprawą w ocenie histologicznej u pacjentów uprzednio nieleczonych nukleozydami. Również początkowe aktywności AlAT ≥ 2-krotnie powyżej górnej granicy normy oraz początkowe wartości DNA HBV ≤ 9,0 log₁₀ kopii/ml wiązały się z wyższym współczynnikiem odpowiedzi wirusologicznej u tych pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg. ^{10) wiązała się z większą poprawą w ocenie histologicznej u pacjentów uprzednio nieleczonych nukleozydami. Początkowe aktywności AlAT były ≥ 2-krotnie od górnej granicy normy oraz początkowe wartości miana DNA HBV ≤ 9,0 log₁₀ kopii/ml były związane z wyższym współczynnikiem odpowiedzi wirusologicznej na leczenie (48. tydzień – miano DNA HBV 12}

Co istotne, niezależnie od parametrów początkowych, u większości pacjentów obserwowano zarówno histologiczną, jak i wirusologiczną odpowiedź na leczenie.¹³

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność entekawiru oceniano również w aktywnie kontrolowanym badaniu klinicznym obejmującym 191 pacjentów zakażonych HBV z niewyrównaną czynnością wątroby. W badaniu porównywano entekawir w dawce 1 mg raz na dobę z adefowirem dipiwoksylu w dawce 10 mg raz na dobę.¹⁴

Wyniki badania wykazały znacznie wyższą skuteczność entekawiru w porównaniu z adefowirem. Po 48 tygodniach leczenia odsetek pacjentów z nieoznaczalnym DNA HBV (<300 kopii/ml) wynosił 57% w grupie entekawiru wobec 20% w grupie adefowiru. Obserwowano także wyraźnie większą średnią redukcję poziomu HBV DNA w stosunku do wartości początkowej w grupie entekawiru (-4,48 log10 kopii/ml) w porównaniu do grupy adefowiru (-3,40 log10 kopii/ml).<sup data-drug="Entecavir Polpharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odsetek pacjentów z wartością HBV DNA nieoznaczalną (15

Również w odniesieniu do normalizacji aktywności AlAT entekawir wykazywał przewagę nad adefowirem – odpowiednio 46/78 (59%) pacjentów w grupie entekawiru osiągnęło wartości ≤1 × GGN (górna granica normy) w porównaniu do 28/71 (39%) pacjentów w grupie adefowiru. Dodatkowo wskaźnik Child-Turcotte-Pugh (CTP) pozostał bez zmian lub uległ poprawie u 66% pacjentów leczonych entekawirem, w porównaniu do 71% w grupie adefowiru.¹⁶

Pacjenci z koinfekcją HIV i HBV

Badanie 038 objęło 68 pacjentów (67 z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i 1 z ujemnym) z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV. Uczestnicy mieli stabilny i kontrolowany przebieg zakażenia HIV (HIV RNA <400 kopii/ml) z nawrotem wiremii HBV podczas leczenia HAART zawierającego lamiwudynę. Schemat HAART nie zawierał emtrycytabiny ani fumaranu dizoproksylu tenofowiru.<sup data-drug="Entecavir Polpharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjenci zakażeni jednocześnie HIV i HBV, otrzymujący jednocześnie HAART: badanie 038 objęło 67 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg oraz 1 pacjenta z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg z jednoczesnym zakażeniem HIV. Uczestniczyli w nim pacjenci ze stabilnym i kontrolowanym przebiegiem zakażenia HIV (HIV RNA 17

Przed rozpoczęciem badania mediana okresu wcześniejszego leczenia lamiwudyną wynosiła 4,8 roku, a mediana liczby komórek CD4 494/mm³ (tylko 5 osób miało liczbę CD4 <200 komórek/mm³). Pacjenci kontynuowali leczenie lamiwudyną, dodatkowo otrzymując entekawir w dawce 1 mg raz na dobę (n=51) lub placebo (n=17) przez 24 tygodnie, po czym wszyscy otrzymywali entekawir przez kolejne 24 tygodnie.<sup data-drug="Entecavir Polpharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W chwili rozpoczęcia badania w grupie leczonej entekawirem mediana okresu wcześniejszego leczenia lamiwudyną wynosiła 4,8 roku, a mediana liczby komórek CD4 494/mm³ (tylko u 5 osób liczba CD4 wynosiła 18

Po 24 tygodniach leczenia redukcja miana HBV DNA była znamiennie większa w grupie otrzymującej entekawir (-3,65 log10 kopii/ml) w porównaniu do placebo (wzrost o 0,11 log10 kopii/ml). U pacjentów pierwotnie przydzielonych do grupy entekawiru, po 48 tygodniach obniżenie miana DNA HBV wynosiło -4,20 log10 kopii/ml, a normalizację AlAT uzyskano u 37% chorych z początkowo nieprawidłową aktywnością tego enzymu. Natomiast u żadnego z pacjentów nie doszło do serokonwersji HBeAg.¹⁹

Należy podkreślić, że nie badano entekawiru u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV, którzy nie otrzymywali skutecznego leczenia przeciw HIV. U pacjentów z koinfekcją HIV/HBV, którzy nie otrzymują HAART, istnieje ryzyko rozwoju oporności HIV na entekawir. Z tego powodu nie zaleca się stosowania entekawiru w monoterapii u tych pacjentów.²⁰

Biorcy przeszczepów wątroby

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność entekawiru w dawce 1 mg raz na dobę oceniano w badaniu bez grupy kontrolnej u 65 pacjentów po przeszczepieniu wątroby z powodu powikłań przewlekłego zakażenia HBV. W momencie przeszczepienia miano HBV DNA u wszystkich pacjentów wynosiło <172 IU/ml (około 1000 kopii/ml). Większość badanych stanowili mężczyźni (82%), osoby rasy kaukaskiej (39%) i azjatyckiej (37%), a ich średni wiek wynosił 49 lat. U 89% pacjentów wynik HBeAg był ujemny w momencie przeszczepienia.<sup data-drug="Entecavir Polpharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Biorcy przeszczepów wątroby: bezpieczeństwo stosowania i skuteczność entekawiru stosowanego w dawce 1 mg raz na dobę oceniano w badaniu bez grupy kontrolnej u 65 pacjentów po przeszczepieniu wątroby z powodu powikłań przewlekłego zakażenia HBV, u których wartość HBV DNA w momencie przeszczepienia wynosiła 21

Z 61 pacjentów, u których możliwa była ocena skuteczności (przyjmowali entekawir przez co najmniej 1 miesiąc), 60 otrzymywało także immunoglobulinę przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBIg) w ramach schematu profilaktyki po przeszczepieniu. Spośród tych pacjentów, 49 otrzymywało terapię HBIg przez ponad 6 miesięcy.²²

W 72. tygodniu po przeszczepieniu u żadnego z 55 obserwowanych pacjentów nie zanotowano nawrotu wirusologicznego HBV [definiowanego jako miano HBV DNA ≥50 IU/ml (około 300 kopii/ml)]. Również u pozostałych 6 pacjentów ocenianych w tym okresie nie zgłoszono nawrotu wirusologicznego. U wszystkich 61 pacjentów po przeszczepieniu nastąpił zanik HBsAg, choć u 2 z nich później ponownie stwierdzono dodatni wynik HBsAg, pomimo utrzymywania niewykrywalnego poziomu HBV DNA (<6 IU/ml).<sup data-drug="Entecavir Polpharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W 72. tygodniu po przeszczepieniu, w żadnym z 55 obserwowanych przypadków nie zanotowano nawrotu wirusologicznego HBV [zdefiniowany jako wartość HBV DNA ≥ 50 IU/ml (około 300 kopii/ml)], nie zgłoszono również nawrotu wirusologicznego u pozostałych 6 pacjentów, u których dokonano oceny w tym czasie. U wszystkich 61 pacjentów po przeszczepieniu nastąpił zanik HBsAg, a 2 z nich uzyskało później dodatni wynik HBsAg pomimo utrzymywania niewykrywalnego poziomu HBV DNA (23

Profil bezpieczeństwa w tym badaniu był zgodny z przewidywanym u pacjentów po przeszczepieniu wątroby oraz ze znanym profilem bezpieczeństwa entekawiru.²⁴

Dzieci i młodzież

Badanie 189 miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania entekawiru u 180 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydowych. Uczestnicy badania mieli dodatni wynik oznaczenia HBeAg, przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B, wyrównaną czynność wątroby oraz zwiększoną aktywność AlAT.<sup data-drug="Entecavir Polpharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dzieci i młodzież: Badanie 189 ma na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania entekawiru u 180 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 25

Pacjentów losowo przydzielono (2:1) do grupy otrzymującej zaślepione leczenie entekawirem w dawce 0,015 mg/kg mc. do 0,5 mg na dobę (n=120) lub placebo (n=60). Randomizacja była stratyfikowana według grup wiekowych (2 do 6 lat; >6 do 12 lat oraz >12 do <18 lat). Początkowe dane demograficzne i charakterystyka choroby HBV były porównywalne pomiędzy ramionami leczenia i grupami wiekowymi. W chwili włączenia do badania średnia wartość miana DNA HBV wynosiła 8,1 log10 j.m./ml, a średnia aktywność AlAT – 103 jednostki/l. ^{6 do 12 lat oraz > 12 do 26}

Wyniki badania wykazały wyraźną przewagę entekawiru nad placebo w głównych punktach końcowych skuteczności. W 48. tygodniu w grupie leczonej entekawirem 24,2% pacjentów osiągnęło wartość HBV DNA <50 j.m./ml i serokonwersję HBeAg, w porównaniu do zaledwie 3,3% w grupie placebo. Również w zakresie redukcji miana HBV DNA poniżej 50 j.m./ml oraz normalizacji aktywności AlAT obserwowano znaczącą przewagę entekawiru (odpowiednio 49,2% vs 3,3% oraz 67,5% vs 23,3%).²⁷

Warto zauważyć, że skuteczność entekawiru była silnie uzależniona od wyjściowego miana HBV DNA. U pacjentów z początkowym mianem HBV DNA <8 log10 j.m./ml, odsetek osiągających poziom HBV DNA <50 j.m./ml wynosił 82,6% (38/46), podczas gdy u pacjentów z wyższym wyjściowym mianem ≥8 log10 j.m./ml, odsetek ten wynosił zaledwie 28,4% (21/74).<sup data-drug="Entecavir Polpharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Początkowe miano HBV DNA 28

Po 96 tygodniach leczenia entekawirem dalszą poprawę obserwowano we wszystkich parametrach skuteczności, z 35,8% pacjentów osiągających zarówno HBV DNA <50 j.m./ml, jak i serokonwersję HBeAg, oraz 64,2% z HBV DNA <50 j.m./ml. Normalizację aktywności AlAT uzyskano u 81,7% pacjentów.²⁹

Oporność na entekawir

Oporność u dzieci i młodzieży

Oceny oporności u dzieci i młodzieży dokonano na podstawie danych z dwóch trwających badań klinicznych (028 i 189), które obejmowały pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami, z przewlekłym zakażeniem HBV i dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg. Dane z tych badań dostarczyły informacji o oporności u 183 pacjentów leczonych i monitorowanych w 1. roku oraz u 180 pacjentów w 2. roku.³⁰

Oceny genotypowe przeprowadzano u wszystkich pacjentów z dostępnymi próbkami, u których wystąpił przełom wirusologiczny w ciągu 96 tygodni lub u których miano DNA HBV wynosiło ≥50 j.m./ml w 48. lub 96. tygodniu. W czasie 2. roku terapii oporność genotypową na entekawir wykryto u 2 pacjentów, co daje skumulowane prawdopodobieństwo oporności wynoszące 1,1% w czasie 2 lat leczenia.³¹

Oporność kliniczna u dorosłych

Rozwój oporności monitorowano u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych, którzy otrzymywali entekawir w dawce 0,5 mg (pacjenci wcześniej nieleczeni nukleozydami) lub 1,0 mg (pacjenci nie odpowiadający na leczenie lamiwudyną). Monitorowanie polegało na oznaczaniu DNA HBV metodą PCR w 24. lub po 24. tygodniu leczenia.³²

W badaniach u pacjentów wcześniej nieleczonych nukleozydami, w okresie 240 tygodni (5 lat) genotypowe dowody na substytucje warunkujące oporność na entekawir (ETVr) w pozycjach rtT184, rtS202 i/lub rtM250 stwierdzono tylko u 3 pacjentów, przy czym u 2 z nich doszło do przełomu wirusologicznego. Co istotne, substytucje te stwierdzono tylko w przypadkach, gdy jednocześnie występowały substytucje warunkujące oporność na lamiwudynę (LVDr) – rtM204V i rtL180M.³³

³⁴

ᵃ. Wyniki odzwierciedlają stosowanie entekawiru w dawce 1 mg u 147 ze 149 pacjentów w 3. roku leczenia i u wszystkich pacjentów w 4. i 5. roku oraz stosowanie leczenia skojarzonego entekawirem z lamiwudyną przez okres o medianie wynoszącej 20 tygodni (w następstwie długotrwałego leczenia entekawirem) u 130 ze 149 pacjentów w 3. roku i przez 1 tydzień u 1 ze 121 pacjentów w 4. roku w badaniu „rollover”.

ᵇ. Obejmuje pacjentów, u których wykonano co najmniej jeden pomiar DNA HBV metodą PCR w 24. tygodniu badania lub pomiędzy 24. i 58. tygodniem (1. rok badania), pomiędzy 58. i 102. tygodniem (2. rok badania), pomiędzy 102. i 156. tygodniem (3. rok badania), pomiędzy 156. i 204. tygodniem (4. rok badania) lub pomiędzy 204. i 252. tygodniem (5. rok badania).

ᶜ. Pacjenci, u których wystąpiły również substytucje LVDr.

ᵈ. Zwiększenie ≥ 1 log10 powyżej najniższej wartości DNA HBV, oznaczonej metodą PCR, potwierdzone w kolejnym oznaczeniu lub w końcowym punkcie obserwacji.

Wyniki monitorowania oporności wyglądają inaczej u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną. Na początku leczenia entekawirem stwierdzono substytucje ETVr (poza substytucjami LVDr rtM204V/I ± rtL180M) w wirusach wyizolowanych od 10 ze 187 (5%) pacjentów. Wskazuje to, że wcześniejsze leczenie lamiwudyną może selekcjonować substytucje warunkujące oporność, które mogą być obecne jeszcze przed rozpoczęciem leczenia entekawirem.³⁵

Do 240. tygodnia u 3 z tych 10 pacjentów stwierdzono przełom wirusologiczny (≥ 1 log10 zwiększenie powyżej najniższej wartości). Ogólnie, oporność na entekawir w badaniach u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną była znacznie wyższa niż u pacjentów wcześniej nieleczonych nukleozydami, jak przedstawiono w tabeli:³⁶

³⁷

ᵃ. Wyniki odzwierciedlają stosowanie entekawiru w skojarzeniu z lamiwudyną (po którym następowała długotrwała terapia entekawirem) przez 13 tygodni (mediana) u 48 z 80 pacjentów w 3. roku leczenia, przez 38 tygodni (mediana) u 10 z 52 pacjentów w 4. roku leczenia i przez 16 tygodni u jednego z 33 pacjentów w 5. roku leczenia w badaniu „rollover”.

ᵇ. Obejmuje pacjentów, u których wykonano co najmniej jeden pomiar DNA HBV metodą PCR w 24. tygodniu badania lub pomiędzy 24. i 58. tygodniem (1. rok badania), pomiędzy 58. i 102. tygodniem (2. rok badania), pomiędzy 102. i 156. tygodniem (3. rok badania), pomiędzy 156. i 204. tygodniem (4. rok badania) lub pomiędzy 204. i 252. tygodniem (5. rok badania).

ᶜ. Pacjenci, u których wystąpiły również substytucje LVDr.

ᵈ. Zwiększenie ≥ 1 log10 powyżej najniższej wartości DNA HBV, oznaczonej metodą PCR, potwierdzone w kolejnym oznaczeniu lub w końcowym punkcie obserwacji.

ᵉ. Pojawienie się ETVr w jakimkolwiek roku; przełom wirusologiczny w określonym roku.

Warto zwrócić uwagę, że wśród pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną z początkową wartością HBV DNA <10⁷ log10 kopii/ml, 64% (9/14) uzyskało wartość HBV DNA <300 kopii/ml w 48. tygodniu leczenia. U tych pacjentów współczynnik oporności genotypowej na entekawir był znacząco niższy (skumulowane prawdopodobieństwo 18,8% w ciągu 5 lat) niż w całkowitej populacji badanej.<sup data-drug="Entecavir Polpharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Spośród pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną z początkową wartością HBV DNA < 10⁷ log10 kopii/ml, 64% (9/14) uzyskało w 48. tygodniu wartość HBV DNA 38

Podobnie, u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, którzy w 24. tygodniu uzyskali wartość HBV DNA <10⁴ log10 kopii/ml oznaczoną metodą PCR, współczynnik oporności był znacząco niższy (skumulowane 5-letnie prawdopodobieństwo 17,6% u 50 pacjentów) niż u pacjentów, którzy nie osiągnęli tej wartości (60,5% u 135 pacjentów).<sup data-drug="Entecavir Polpharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Także u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, którzy w 24 tygodniu uzyskali wartość HBV DNA 39

Analiza dodatkowych danych o oporności

Zintegrowana analiza danych dotyczących oporności na entekawir, pochodzących z 17 badań klinicznych fazy 2. i 3., przeprowadzona już po zatwierdzeniu leku, wykazała, że poza wcześniej zidentyfikowanymi substytucjami warunkującymi oporność na entekawir, wykryto również rzadko występującą substytucję rtA181C. Tę substytucję wykryto u 5 z 1461 pacjentów leczonych entekawirem, ale zawsze tylko w obecności substytucji rtL180M i rtM204V związanych z opornością na lamiwudynę.⁴⁰