Działania niepożądane entekawiru – profil bezpieczeństwa klinicznego

Entekawir (nazwa handlowa Entecavir Polpharma) to lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Jako każdy produkt leczniczy, entekawir może powodować działania niepożądane, które wymagają szczegółowej analizy i monitorowania przez lekarzy prowadzących terapię. Niniejszy artykuł przedstawia szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania entekawiru w dawkach 0,5 mg oraz 1 mg.¹

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby zidentyfikowano najczęściej występujące działania niepożądane, których związek z leczeniem entekawirem oceniono jako co najmniej możliwy. Należą do nich: bóle głowy (9%), zmęczenie (6%), zawroty głowy (4%) oraz nudności (3%). Istotną obserwacją kliniczną były również przypadki zaostrzenia zapalenia wątroby zarówno w trakcie terapii, jak i po jej zakończeniu.²

Dane dotyczące bezpieczeństwa entekawiru pochodzą z obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu oraz czterech badań klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w których uczestniczyło 1720 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną czynnością wątroby. W tych badaniach 862 pacjentów otrzymywało entekawir, a 858 lamiwudynę, przez okres do 107 tygodni.³

Klasyfikacja działań niepożądanych według układów i narządów

Działania niepożądane entekawiru, których związek z leczeniem oceniono jako co najmniej możliwy, przedstawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.⁴

Ponadto raportowano przypadki kwasicy mleczanowej, które często były związane z dekompensacją czynności wątroby, innymi poważnymi stanami medycznymi lub narażeniem na lek.⁵

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych

W trakcie leczenia entekawirem obserwowano różne nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mają istotne znaczenie kliniczne i wymagają ścisłego monitorowania.⁶

Pacjenci nieleczeni wcześniej nukleozydami

• U 5% pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami aktywność AlAT ponad 3-krotnie przekraczała wartość początkową⁷
• U mniej niż 1% pacjentów aktywność AlAT przekraczała ponad 2-krotnie wartość początkową, a stężenie bilirubiny całkowitej przekraczało ponad 2-krotnie górną granicę normy (GGN) i ponad 2-krotnie wartość początkową⁸
• Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl stwierdzono u mniej niż 1% pacjentów⁹
• Aktywność amylazy ponad 3-krotnie przekraczającą wartość początkową obserwowano u 2% pacjentów¹⁰
• Aktywność lipazy ponad 3-krotnie przekraczającą wartość początkową odnotowano u 11% pacjentów¹¹
• Liczbę płytek krwi poniżej 50 000/mm³ stwierdzono u mniej niż 1% pacjentów¹²

Pacjenci nie odpowiadający na leczenie lamiwudyną

• U 4% pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową¹³
• U mniej niż 1% pacjentów wystąpiło zwiększenie aktywności AlAT ponad 2-krotnie przekraczające wartość początkową wraz ze stężeniem bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie przekraczającym górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową¹⁴
• Zwiększenie aktywności amylazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową wystąpiło u 2% chorych¹⁵
• Zwiększenie aktywności lipazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową stwierdzono u 18% pacjentów¹⁶
• Zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 50 000/mm³ obserwowano u mniej niż 1% pacjentów¹⁷

Zaostrzenia w czasie leczenia

Istotnym aspektem terapii entekawirem jest możliwość wystąpienia zaostrzeń w trakcie leczenia, manifestujących się głównie poprzez znaczny wzrost aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach obejmujących pacjentów nieotrzymujących uprzednio analogów nukleozydów u 2% leczonych entekawirem i 4% leczonych lamiwudyną w trakcie terapii obserwowano zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową.¹⁸

W grupie pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną u 2% leczonych entekawirem i 11% leczonych lamiwudyną stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową.¹⁹

U pacjentów leczonych entekawirem mediana czasu wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT w trakcie leczenia wynosiła 4-5 tygodni. W większości przypadków zwiększenie aktywności AlAT ustępowało podczas kontynuacji leczenia i było związane ze zmniejszeniem liczby kopii wirusa ≥ 2 log10/ml, które występowało w czasie zwiększenia się aktywności AlAT lub poprzedzało je.²⁰

Zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby w trakcie leczenia entekawirem.²¹

Zaostrzenia po zakończeniu leczenia

Po zakończeniu terapii entekawirem u niektórych pacjentów obserwowano ostre nasilenie zapalenia wątroby. Jest to istotne powikłanie, które wymaga szczególnej uwagi klinicznej.²²

W badaniach obejmujących osoby uprzednio nieleczone analogami nukleozydów, u 6% pacjentów otrzymujących entekawir i 10% otrzymujących lamiwudynę stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT w czasie obserwacji po zakończeniu leczenia (przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość odniesienia – minimalna wartość początkowa lub ostatnia oznaczona w czasie leczenia).²³

U pacjentów wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów, otrzymujących entekawir, mediana czasu wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT po zakończeniu leczenia wynosiła 23-24 tygodnie. W 86% (24/28) przypadków zwiększenie aktywności AlAT dotyczyło pacjentów bez HBeAg.²⁴

W badaniach obejmujących pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną zwiększenie aktywności AlAT po zakończeniu leczenia obserwowano u 11% otrzymujących entekawir i u żadnego otrzymującego lamiwudynę. Należy jednak podkreślić, że obserwacja po zakończeniu leczenia dotyczyła tylko ograniczonej liczby pacjentów.²⁵

Warto zauważyć, że w badaniach klinicznych leczenie entekawirem przerywano, jeśli uzyskano określoną wcześniej odpowiedź. Jeśli terapia zostanie przerwana niezależnie od uzyskanej odpowiedzi, to częstość występowania zwiększenia aktywności AlAT po zakończeniu leczenia może być wyższa.²⁶

Bezpieczeństwo w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania entekawiru u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat opierają się na dwóch trwających badaniach klinicznych z udziałem osób z przewlekłym zakażeniem HBV: jednym badaniu fazy 2 oceniającym farmakokinetykę (badanie 028) i jednym badaniu fazy 3 (badanie 189). W badaniach tych uczestniczyło 195 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów, leczonych entekawirem przez okres, którego mediana wynosi 99 tygodni.<sup data-drug="Entecavir Polpharma" data-section="Działania niepożądane" title="Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania entekawiru u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 27

Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży, które otrzymywały leczenie entekawirem, były zgodne z obserwowanymi w badaniach klinicznych entekawiru u osób dorosłych, z wyjątkiem neutropenii, która występowała bardzo często u dzieci i młodzieży.²⁸

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby

Profil bezpieczeństwa entekawiru u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby oceniono w randomizowanym, otwartym badaniu porównawczym, w którym pacjenci otrzymywali entekawir w dawce 1 mg na dobę (n = 102) lub adefowiru dipiwoksyl w dawce 10 mg na dobę (n = 89) – badanie 048.²⁹

U pacjentów leczonych entekawirem przez 48 tygodni stwierdzono wystąpienie jednego, dodatkowego działania niepożądanego – zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi (2%).³⁰

W tej grupie pacjentów obserwowano stosunkowo wysokie wskaźniki zgonów i ciężkich zdarzeń niepożądanych, co było oczekiwane w populacji z niewyrównaną czynnością wątroby:

• Skumulowany procent zgonów w badaniu wynosił 23% (23/102), a przyczyny zgonów były głównie związane z chorobą wątroby³¹
• Skumulowany procent przypadków raka wątrobowokomórkowego w badaniu wynosił 12% (12/102)³²
• Ciężkie zdarzenia niepożądane były głównie związane z chorobą wątroby, ze skumulowaną częstością w badaniu wynoszącą 69%³³

Zaobserwowano, że pacjenci z wyższą wartością wskaźnika Child-Turcotte-Pugh (CTP) na początku badania mieli większe ryzyko wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych.³⁴

W 48. tygodniu badania u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby leczonych entekawirem odnotowano następujące nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych:

• Nie stwierdzono zwiększonej aktywności AlAT ponad 10-krotnie w stosunku do górnej granicy normy i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej³⁵
• 1% pacjentów miał zwiększoną aktywność AlAT ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej oraz zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie w stosunku do górnej granicy normy i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej³⁶
• Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl stwierdzono u 30% pacjentów³⁷
• Aktywność lipazy ponad 3-krotnie większą niż wartość początkowa odnotowano u 10% pacjentów³⁸
• Liczbę płytek poniżej 50 000/mm³ stwierdzono u 20% pacjentów³⁹

Pacjenci z koinfekcją HIV

Profil bezpieczeństwa entekawiru określony na podstawie obserwacji ograniczonej liczby pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV, otrzymujących schematy HAART (ang. highly active antiretroviral therapy – wysoce aktywne leczenie przeciwretrowirusowe) zawierające lamiwudynę, był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów zakażonych jedynie HBV.⁴⁰

Wpływ płci i wieku

Na podstawie dostępnych danych klinicznych nie stwierdzono istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa entekawiru w zależności od płci (około 25% uczestników badań klinicznych stanowiły kobiety) oraz wieku (około 5% pacjentów było w wieku powyżej 65 lat).⁴¹

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, co umożliwia nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.⁴²

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:⁴³

• Adres: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
• Tel.: + 48 22 49 21 301
• Faks: + 48 22 49 21 309
• Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można również zgłaszać bezpośrednio podmiotowi odpowiedzialnemu.⁴⁴