Właściwości farmakodynamiczne
Elidel 10 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne leku Elidel

Pimekrolimus, substancja czynna produktu leczniczego Elidel (10 mg/g krem), należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciw atopowemu zapaleniu skóry, bez kortykosteroidów (kod ATC: D11AH02). Jest lipofilową pochodną makrolaktamu askomycyny o działaniu przeciwzapalnym i wykazuje cechy komórkowego selektywnego inhibitora syntezy i uwalniania cytokin prozapalnych.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania pimekrolimusa opiera się na wysokim powinowactwie do makrofiliny-12. Substancja wiąże się z tym białkiem i hamuje zależną od wapnia fosfatazę kalcyneuryny. W konsekwencji dochodzi do zahamowania syntezy cytokin zapalnych w limfocytach T.²

Wyniki badań przedklinicznych

W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach z zapaleniem skóry wykazano, że pimekrolimus zastosowany zarówno miejscowo, jak i ogólnie, wykazuje silne działanie przeciwzapalne. Badania na świniach z alergicznym kontaktowym zapaleniem skóry potwierdziły, że skuteczność miejscowo stosowanego pimekrolimusa jest porównywalna z silnie działającymi glikokortykosteroidami. Istotną różnicą jest jednak fakt, że w przeciwieństwie do glikokortykosteroidów, pimekrolimus nie powoduje atrofii skóry u świń ani nie wpływa na komórki Langerhansa w skórze gryzoni.³

Dodatkowo udowodniono, że pimekrolimus nie zaburza pierwotnej odpowiedzi immunologicznej i nie wpływa na węzły chłonne u gryzoni z alergicznym kontaktowym zapaleniem skóry. Pimekrolimus podany miejscowo przenika przez skórę w sposób podobny do glikokortykosteroidów, jednak w mniejszym stopniu ulega wchłanianiu do ustroju.⁴

Podsumowując, pimekrolimus różni się od glikokortykosteroidów selektywnym działaniem na skórę.⁵

Skuteczność kliniczna produktu Elidel

Skuteczność oraz profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Elidel oceniano w badaniach II i III fazy, do których włączono ponad 2000 pacjentów, w tym niemowlęta (≥3 miesiąca życia), dzieci, młodzież i dorosłych. Z tej grupy ponad 1500 pacjentów leczono produktem Elidel, a ponad 500 pacjentów otrzymywało leczenie kontrolne, tzn. podłoże produktu leczniczego Elidel i/lub glikokortykosteroidy o działaniu miejscowym.⁶

Krótkotrwałe (doraźne) leczenie

Dzieci i młodzież: Przeprowadzono dwa 6-tygodniowe badania kontrolowane podłożem produktu leczniczego, z udziałem łącznie 403 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat. Pacjentom podawano Elidel dwa razy na dobę. Dane z obu badań analizowano łącznie.⁷

Niemowlęta: Podobne, 6-tygodniowe badanie przeprowadzono z udziałem 186 pacjentów w wieku od 3 do 23 miesięcy.⁸

W wymienionych trzech 6-tygodniowych badaniach, w punkcie końcowym uzyskano następujące wyniki dotyczące skuteczności:⁹

Istotne zmniejszenie świądu obserwowano w ciągu pierwszego tygodnia leczenia u 44% dzieci i młodzieży oraz u 70% niemowląt.¹⁰

Dorośli: Elidel był mniej skuteczny niż 0,1% 17-walerianian betametazonu stosowany w krótkotrwałym leczeniu (3 tygodnie) dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry.¹¹

Leczenie długotrwałe

Przeprowadzono dwa badania (z podwójnie ślepą próbą) z udziałem 713 dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do 17 lat) oraz 251 niemowląt (w wieku od 3 do 23 miesięcy), dotyczące długotrwałego leczenia atopowego zapalenia skóry. Leczenie produktem leczniczym Elidel było leczeniem podstawowym.¹²

Metodologia leczenia polegała na tym, że stosowanie produktu leczniczego Elidel rozpoczynano po wystąpieniu pierwszych objawów swędzenia i zaczerwienienia, aby zapobiec nasileniu objawów atopowego zapalenia skóry. Jedynie w przypadku wystąpienia ciężkich objawów choroby, których nie udało się opanować po zastosowaniu produktu leczniczego Elidel, wdrażano leczenie miejscowe glikokortykosteroidami o umiarkowanej sile działania. Po rozpoczęciu leczenia glikokortykosteroidami zaprzestawano stosowania produktu leczniczego Elidel. Aby zachować charakter badania z podwójnie ślepą próbą, pacjenci z grupy kontrolnej otrzymywali podłoże produktu leczniczego Elidel.¹³

Wyniki badań wykazały istotne zmniejszenie częstości występowania nawrotu choroby (p<0,001) w wyniku leczenia produktem leczniczym Elidel. We wszystkich dodatkowych ocenach (wskaźnik nasilenia egzemy, COB, ocena pacjenta) leczenie produktem leczniczym Elidel okazało się bardziej skuteczne. Świąd opanowano w ciągu tygodnia stosowania produktu leczniczego Elidel.<sup data-drug="Elidel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Oba badania wykazały istotne zmniejszenie częstości występowania nawrotu choroby (p14

U większości pacjentów stosujących Elidel nie wystąpił nawrót choroby:

• W okresie 6 miesięcy:
  • Dzieci: 61% w grupie stosującej Elidel w porównaniu do 34% w grupie kontrolnej
  • Niemowlęta: 70% w grupie stosującej Elidel w porównaniu do 33% w grupie kontrolnej
• W okresie 12 miesięcy:
  • Dzieci: 51% w grupie stosującej Elidel w porównaniu do 28% w grupie kontrolnej
  • Niemowlęta: 57% w grupie stosującej Elidel w porównaniu do 28% w grupie kontrolnej

¹⁵

Stosowanie produktu leczniczego Elidel pozwala ograniczyć stosowanie glikokortykosteroidów. Więcej pacjentów leczonych produktem leczniczym Elidel podczas 12 miesięcy nie stosowało glikokortykosteroidów:

• Dzieci: 57% w grupie stosującej Elidel w porównaniu do 32% w grupie kontrolnej
• Niemowlęta: 64% w grupie stosującej Elidel w porównaniu do 35% w grupie kontrolnej

Skuteczność produktu leczniczego Elidel utrzymywała się w trakcie leczenia.¹⁶

U dorosłych pacjentów przeprowadzono 6-miesięczne badanie z randomizacją o podobnym schemacie, z podwójnie ślepą próbą, z grupami równoległymi, kontrolowane podłożem produktu leczniczego, z udziałem 192 dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry. Glikokortykosteroidy działające miejscowo stosowano przez 14,2 ± 24,2% dni 24-tygodniowego okresu leczenia w grupie otrzymującej Elidel i przez 37,2 ± 34,6% dni w grupie kontrolnej (p<0,001). U 50% pacjentów leczonych produktem leczniczym Elidel nie występowały objawy nawrotu choroby w porównaniu do 24% pacjentów randomizowanych do grupy kontrolnej.<sup data-drug="Elidel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przeprowadzono 6-miesięczne badanie z randomizacją o podobnym schemacie, z podwójnie ślepą próbą, z grupami równoległymi, kontrolowane podłożem produktu leczniczego, z udziałem 192 dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry. Glikokortykosteroidy działające miejscowo stosowano przez 14,2 ± 24,2% dni 24-tygodniowego okresu leczenia w grupie otrzymującej Elidel i przez 37,2 ± 34,6 % dni w grupie kontrolnej (p17

Przeprowadzono także trwające 1 rok badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą u dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, w którym porównywano Elidel z acetonidem triamcynolonu podawanym w postaci 0,1% kremu (na tułów i kończyny) wraz z octanem hydrokortyzonu podawanym w postaci 1% kremu (na twarz, szyję i powierzchnie objęte wyprzeniem). Zarówno Elidel, jak i miejscowo podawane glikokortykosteroidy były stosowane bez ograniczeń. Połowa pacjentów z grupy kontrolnej otrzymywała glikokortykosteroidy o działaniu miejscowym przez więcej niż 95% czasu trwania badania. Elidel był mniej skuteczny niż 0,1% acetonid triamcynolonu stosowany w postaci kremu (na tułów i kończyny) wraz z octanem hydrokortyzonu stosowanym w postaci 1% kremu (na twarz, szyję i powierzchnie objęte wyprzeniem) w długotrwałym leczeniu (52 tygodnie) pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry.¹⁸

Badanie PETITE

Przeprowadzono trwające 5 lat, otwarte, randomizowane badanie z aktywną grupą kontrolną (badanie PETITE), w którym wzięło udział 2418 niemowląt z łagodnym do umiarkowanego atopowym zapaleniem skóry (AZS) w wieku od 3. do poniżej 12. miesięcy w momencie włączenia do badania. Głównym celem badania było porównanie bezpieczeństwa, a celem drugorzędowym udokumentowanie długoterminowej skuteczności kremu zawierającego pimekrolimus.¹⁹

Sukces leczenia zdefiniowano jako wynik całościowej oceny badacza wynoszący 0 (skóra czysta) lub 1 (skóra prawie czysta). Niemowlęta przydzielono losowo do grupy, w której stosowano Elidel (n = 1205; z krótkotrwałymi okresami stosowania miejscowych kortykosteroidów (ang. topical corticosteroids, TCS) z powodu zaostrzeń choroby) lub do grupy ze stosowanymi miejscowymi kortykosteroidami o małej/średniej sile działania (TCS; n = 1213).²⁰

Wyniki badania PETITE pokazały, że Elidel stosowany na początku badania był dobrze tolerowany przez pacjentów w wieku od 3. do 12. miesięcy z łagodnym do umiarkowanego atopowego zapalenia skóry (AZS). Profil i częstość zdarzeń niepożądanych była podobna w obydwu leczonych grupach. Nie zaobserwowano żadnego zaburzenia ogólnoustrojowej oceny odporności, a pacjenci z AZS, którzy byli leczeni Elidel lub TCS wykazywali normalną dojrzałość odpowiedzi immunologicznej i rozwinęli skuteczną immunizację przeciwko antygenom szczepionkowym.²¹

Zarówno Elidel, jak i TCS wykazały szybki początek działania, przy czym >50% pacjentów osiągnęło sukces leczenia w 3. tygodniu. Po 5 latach ogólny sukces leczenia oraz poprawę skóry twarzy osiągnęło odpowiednio w każdej z grup >85% i 95% pacjentów. ^{50% pacjentów osiągnęło sukces leczenia w 3. tygodniu. Po 5. latach ogólny sukces leczenia oraz poprawę skóry twarzy osiągnęło odpowiednio w każdej z grup > 85% i 95% pacjentów.”>22}

Mediana ogólnej powierzchni ciała (ang. total body surface area, TBSA) dotkniętego AZS na początku badania w obu leczonych grupach wynosiła około 16% i zmniejszyła się do mniej niż 5% w 3. tygodniu. Po 1,5 roku mediana TBSA z AZS zmniejszyła się do 0% i utrzymywała się na tym poziomie do końca 5-letniego okresu badania.²³

Dane z rejestru PEER

Rejestr PEER to trwający, prospektywny, 10-letni rejestr obserwacyjny, do którego zgłaszane są dane przez rodziców leczonych dzieci. Badanie to ma na celu ocenę ryzyka wystąpienia nowotworów układowych u dzieci z atopowym zapaleniem skóry w wieku od 2. do 17. lat w momencie włączenia do badania, u których stosowano krem Elidel.²⁴

Spośród 8015 włączonych do rejestru osób (3740 mężczyzn, 4275 kobiet) dla 3675 osób dane pochodzą z okresu do 60 miesięcy (5 lat), a dla 2490 dane są z okresu do 120 miesięcy (10 lat). Ogółem w rejestrze (stan na czerwiec 2020 r.) znajdują się łącznie dane dla 46 271,0 osobolat. Rada ds. Monitorowania Danych i Bezpieczeństwa nie zgłosiła żadnych zagrożeń dotyczących bezpieczeństwa oraz u żadnej z osób, których dane pochodzą z tego badania obserwacyjnego nie ma sygnału bezpieczeństwa dotyczącego zwiększonego ryzyka raka po zastosowaniu kremu Elidel.²⁵

Ryzyko wystąpienia raka, w tym chłoniaka i raka skóry związanego ze stosowaniem miejscowych inhibitorów kalcyneuryny (ang. topical calcinuerin inhibitor, TCI) oceniano w 8 badaniach epidemiologicznych prowadzonych na terenie Wielkiej Brytanii i USA. W bazach danych, które objęły ponad 6 milionów pacjentów z AZS nie stwierdzono zwiększonego ryzyka raka, takiego jak chłoniak lub rak skóry w związku z narażeniem na miejscowe stosowanie pimekrolimusu w żadnej z populacji pacjentów.²⁶

Nie badano częstości stosowania więcej niż dwa razy na dobę.²⁷

Badania tolerancji produktu

Badania tolerancji produktu leczniczego wykazały, że Elidel nie powoduje uczulenia kontaktowego, efektu fototoksycznego lub fotouczulającego, jak również skumulowanych podrażnień.²⁸

Potencjalne działanie produktu leczniczego Elidel powodujące atrofię skóry u ludzi badano, porównując je z działaniem stosowanych miejscowo steroidów o działaniu umiarkowanym do bardzo silnego (walerianian betametazonu w postaci kremu 0,1%, acetonid triamcynolonu w postaci kremu 0,1%) oraz z podłożem produktu leczniczego, u szesnastu zdrowych ochotników leczonych przez 4 tygodnie. W porównaniu do produktu leczniczego Elidel i jego podłoża, które nie powodowały zmniejszenia grubości skóry, oba glikokortykosteroidy podawane miejscowo istotnie zmniejszyły grubość skóry mierzoną za pomocą echografii.²⁹