Właściwości farmakokinetyczne
Elidel 10 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne pimekrolimusa

W niniejszym opracowaniu przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne pimekrolimusa – substancji czynnej kremu Elidel (10 mg/g). Charakterystyka obejmuje dane z badań przeprowadzonych zarówno na zwierzętach, jak i ludziach, z uwzględnieniem różnych grup wiekowych pacjentów.¹

Badania na zwierzętach

Badania na miniaturowych świnkach wykazały bardzo niską biodostępność pimekrolimusa po aplikacji na skórę. Po podaniu pojedynczej dawki na skórę (nałożenie na 22 godziny pod opatrunek częściowo okluzyjny) biodostępność wynosiła zaledwie 0,03%. Substancja czynna pozostawała w miejscu aplikacji przez 10 dni praktycznie w niezmienionej formie, głównie jako niezmieniony pimekrolimus.²

Wchłanianie u osób dorosłych

Badania narażenia ogólnoustrojowego przeprowadzono na dwóch grupach pacjentów dorosłych z atopowym zapaleniem skóry:

• Grupa 12 pacjentów stosujących Elidel dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, u których choroba obejmowała 15-59% powierzchni ciała (BSA – body surface area). W tej grupie w 77,5% przypadków stężenie pimekrolimusa we krwi było mniejsze niż 0,5 ng/ml, a w 99,8% przypadków mniejsze niż 1 ng/ml. Najwyższe odnotowane stężenie u jednego pacjenta wynosiło 1,4 ng/ml.³
• Grupa 40 pacjentów leczonych przez okres do 1 roku, z chorobą początkowo obejmującą 14-62% powierzchni ciała. W tej grupie w 98% przypadków stężenie pimekrolimusa we krwi utrzymywało się poniżej 0,5 ng/ml. Maksymalne stężenie 0,8 ng/ml odnotowano w szóstym tygodniu leczenia u 2 pacjentów. U żadnego pacjenta nie zaobserwowano zwiększenia stężenia pimekrolimusa we krwi w trakcie 12-miesięcznego leczenia.⁴

U 8 dorosłych pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, dla których było możliwe ilościowe określenie wartości AUC (pole pod krzywą stężenie-czas), wartości AUC (0-12h) mieściły się w zakresie od 2,5 do 11,4 ng × h/ml.⁵

Wchłanianie u dzieci

Narażenie ogólnoustrojowe na pimekrolimus zbadano u 58 dzieci w wieku od 3 miesięcy do 14 lat, u których choroba obejmowała 10-92% powierzchni ciała. Dzieci stosowały Elidel dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, z czego 5 dzieci kontynuowało leczenie do 1 roku, stosując produkt w razie potrzeby.⁶

Stężenia pimekrolimusa we krwi u dzieci były niskie, niezależnie od powierzchni leczonej skóry czy czasu trwania terapii. Zakres stężeń był podobny do obserwowanego u dorosłych. Około 60% stężeń było niższych niż 0,5 ng/ml, a 97% wszystkich próbek wykazywało stężenia mniejsze niż 2 ng/ml. Najwyższe stężenie 2 ng/ml odnotowano u dwóch pacjentów w wieku od 8 miesięcy do 14 lat.⁷

Warto zwrócić uwagę na szczególne grupy wiekowe:

• U niemowląt (w wieku od 3 do 23 miesięcy) najwyższe stężenie pimekrolimusa we krwi u jednego pacjenta wynosiło 2,6 ng/ml.⁸
• U 5 dzieci leczonych do 1 roku stężenia pimekrolimusa we krwi utrzymywały się na niskim poziomie, z maksymalnym stężeniem 1,94 ng/ml u jednego pacjenta. U żadnego dziecka nie zaobserwowano zwiększenia stężenia pimekrolimusa we krwi podczas 12-miesięcznego leczenia.⁹

U 8 dzieci w wieku od 2 do 14 lat wartości AUC (0-12h) mieściły się w zakresie od 5,4 do 18,8 ng × h/ml. Warto zaznaczyć, że zakresy wartości AUC u pacjentów z chorobą obejmującą <40% powierzchni ciała były porównywalne z zakresami u pacjentów, u których choroba objęła ≥40% powierzchni ciała.<sup data-drug="Elidel" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U ośmiorga dzieci w wieku od 2 do 14 lat wartości pola pod krzywą AUC (0-12h) wynosiły od 5,4 do 18,8 ng x h/ml. Zakresy wartości AUC obserwowane u pacjentów, u których choroba objęła 10

W badaniach klinicznych maksymalna wartość zmienionej chorobowo powierzchni skóry wynosiła 92% w badaniach farmakologicznych i do 100% w badaniach fazy III.¹¹

Dystrybucja, metabolizm i eliminacja

Ze względu na selektywne działanie pimekrolimusa na skórę, po zastosowaniu miejscowym jego stężenie we krwi jest bardzo niskie. Z tego powodu nie przeprowadzono oceny metabolizmu pimekrolimusa po aplikacji miejscowej.¹²

Dostępne są jednak dane dotyczące farmakokinetyki pimekrolimusa po podaniu doustnym:

• Po jednorazowym doustnym podaniu pimekrolimusa znakowanego radioizotopem zdrowym ochotnikom, substancja we krwi występowała głównie w postaci niezmienionej.¹³
• Zidentyfikowano również liczne, mniej istotne metabolity o umiarkowanej polarności, prawdopodobnie będące produktami O-demetylacji i utleniania.¹⁴
• Substancja znakowana radioizotopem była wydalana głównie z kałem (78,4% dawki), a jedynie niewielka część z moczem (2,5%).¹⁵
• Całkowity średni odzysk radioaktywności wynosił 80,9%.¹⁶
• Nie wykryto substancji macierzystej w moczu, a mniej niż 1% dawki pimekrolimusa znakowanej radioizotopem występowało w postaci niezmienionej.¹⁷

Metabolizm w skórze

Badania in vitro na skórze człowieka nie wykazały metabolizmu pimekrolimusa w skórze.¹⁸

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych