Właściwości farmakokinetyczne leku Dutrozen

Dutrozen to lek w postaci kapsułek twardych zawierający 0,5 mg dutasterydu i 0,4 mg tamsulosyny chlorowodorku (co odpowiada 0,367 mg tamsulosyny). Charakterystyka farmakokinetyczna obejmuje kompleksową analizę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji obu substancji czynnych zawartych w produkcie.¹

Biorównoważność preparatu

W badaniach klinicznych potwierdzono biorównoważność pomiędzy stosowaniem skojarzenia dutasterydu z tamsulosyną w jednej kapsułce a przyjmowaniem tych substancji czynnych w osobnych kapsułkach. Badania prowadzono po podaniu pojedynczej dawki zarówno na czczo, jak i po posiłku. Zaobserwowano zmniejszenie maksymalnego stężenia (Cmax) tamsulosyny o 30% po podaniu preparatu Dutrozen po posiłku w porównaniu z zastosowaniem na czczo. Warto jednak podkreślić, że pokarm nie wpływa na pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC) tamsulosyny.²

Wchłanianie

Dutasteryd

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 0,5 mg dutasterydu, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy wynosi od 1 do 3 godzin. Całkowita dostępność biologiczna substancji kształtuje się na poziomie około 60%. Istotne jest, że spożycie posiłku nie wpływa na biodostępność dutasterydu.³

Tamsulosyna

Tamsulosyna jest wchłaniana z przewodu pokarmowego i charakteryzuje się niemal całkowitą dostępnością biologiczną. Zarówno szybkość, jak i stopień wchłaniania tamsulosyny ulegają zmniejszeniu, gdy lek jest przyjmowany w ciągu 30 minut po posiłku. W celu zapewnienia porównywalnego stopnia wchłaniania, zaleca się przyjmowanie preparatu Dutrozen zawsze po tym samym posiłku. Tamsulosyna wykazuje kinetykę liniową.⁴

Po podaniu tamsulosyny w pojedynczej dawce, u pacjentów po pełnym posiłku, maksymalne stężenia w osoczu występują po około 6 godzinach. Stan równowagi jest osiągany po 5 dniach od przyjęcia kilku dawek, przy czym Cmax u pacjentów jest wówczas o około ²/3 większe niż uzyskane po podaniu pojedynczej dawki. Zjawisko to zaobserwowano głównie u pacjentów w podeszłym wieku, jednak można go oczekiwać również u młodszych pacjentów.⁵

Dystrybucja

Dutasteryd

Dutasteryd charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji wynoszącą od 300 do 500 l i jest w znacznym stopniu wiązany przez białka osocza krwi (>99,5%). Przy standardowym dobowym dawkowaniu dutasterydu możliwe jest uzyskanie stężenia w surowicy stanowiącego 65% stężenia w stanie stacjonarnym po 1 miesiącu i 90% po 3 miesiącach. Stężenie w stanie stacjonarnym (Css) wynoszące około 40 ng/ml osiągane jest po upływie 6 miesięcy stosowania dawki 0,5 mg raz na dobę. Interesującym aspektem jest to, że stężenie dutasterydu w nasieniu stanowi około 11,5% stężenia w surowicy krwi.⁶

Tamsulosyna

U ludzi tamsulosyna wykazuje wysokie powinowactwo do białek osocza – około 99% substancji ulega wiązaniu z białkami. Tamsulosyna charakteryzuje się niewielką objętością dystrybucji, wynoszącą około 0,2 l/kg.⁷

Biotransformacja

Dutasteryd

Dutasteryd jest intensywnie metabolizowany in vivo. Badania in vitro wykazały, że metabolizm dutasterydu zachodzi głównie przy udziale enzymów cytochromu P-450 3A4 i 3A5, które przekształcają lek do 3 monohydroksylowych metabolitów i 1 dihydroksylowego metabolitu. Podczas doustnego stosowania dutasterydu w dawce dobowej 0,5 mg, po uzyskaniu stanu stacjonarnego, od 1,0% do 15,4% (średnio 5,4%) substancji jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Pozostała część jest wydalana z kałem w postaci metabolitów:⁸

• 4 główne metabolity stanowiące odpowiednio 39%, 21%, 7% i 7% wszystkich produktów przemiany dutasterydu
• 6 pozostałych metabolitów, z których każdy stanowi mniej niż 5% produktów przemiany

W moczu wykryto jedynie śladowe ilości niezmienionego dutasterydu (poniżej 0,1% dawki).⁹

Tamsulosyna

U ludzi nie zachodzi enancjomeryczna biokonwersja izomeru [R(-)] tamsulosyny chlorowodorku do izomeru S(+). Tamsulosyna jest intensywnie metabolizowana przez enzymy cytochromu P450 w wątrobie, przy czym mniej niż 10% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Dokładny profil metabolitów tamsulosyny u ludzi nie został w pełni ustalony.¹⁰

Badania in vitro wskazują, że w metabolizm tamsulosyny zaangażowane są głównie izoenzymy CYP3A4 i CYP2D6, a w mniejszym stopniu również inne izoenzymy CYP. Zahamowanie enzymów cytochromu P450 w wątrobie może prowadzić do zwiększonej ekspozycji organizmu na tamsulosynę. Metabolity tamsulosyny chlorowodorku, zanim zostaną wydalone przez nerki, są intensywnie sprzęgane do glukuronidów lub siarczanów.¹¹

Eliminacja

Dutasteryd

Wydalanie dutasterydu jest uzależnione od dawki i przebiega równolegle poprzez dwie drogi metaboliczne – jedną, która ulega nasyceniu w stężeniach klinicznie istotnych, oraz drugą, która nie ulega nasyceniu. Dla małych stężeń w surowicy (poniżej 3 ng/ml) dutasteryd jest szybko eliminowany przy udziale obydwu dróg metabolicznych: zależnej i niezależnej od stężenia. Okres półtrwania dla pojedynczych dawek 5 mg lub mniejszych wynosi od 3 do 9 dni.¹²

W przypadku stężeń terapeutycznych, po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg na dobę, przeważa powolna liniowa droga eliminacji z okresem półtrwania znacznie dłuższym, wynoszącym od 3 do 5 tygodni.¹³

Tamsulosyna

Tamsulosyna i jej metabolity wydalane są głównie z moczem, przy czym około 9% podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym lub doustnym postaci o modyfikowanym uwalnianiu, okres półtrwania tamsulosyny w fazie eliminacji wynosi od 5 do 7 godzin. W wyniku kontrolowanej szybkości wchłaniania tamsulosyny po podaniu kapsułek o modyfikowanym uwalnianiu, okres półtrwania po posiłku wynosi około 10 godzin, a w stanie stacjonarnym około 13 godzin.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Dutasteryd: Farmakokinetykę dutasterydu, po podaniu jednorazowej doustnej dawki 5 mg, oceniono u 36 zdrowych mężczyzn w wieku 24–87 lat. Nie zaobserwowano istotnego wpływu wieku na metabolizm dutasterydu, jednak okres półtrwania był krótszy u mężczyzn w wieku poniżej 50 lat. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w okresie półtrwania dutasterydu między grupą wiekową 50–69 lat a pacjentami w wieku powyżej 70 lat.¹⁵

Tamsulosyna: Przekrojowe porównanie całkowitej ekspozycji na tamsulosyny chlorowodorek (AUC) oraz jej okresu półtrwania wskazują, że dyspozycja farmakokinetyczna tamsulosyny może być nieznacznie wydłużona u mężczyzn w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi, zdrowymi ochotnikami. Klirens ustrojowy nie zależy od wiązania tamsulosyny z alfa1-kwaśną glikoproteiną (AAG), ale zmniejsza się z wiekiem, co prowadzi do zwiększenia całkowitej ekspozycji (AUC) o około 40% u pacjentów w wieku 55-75 lat w porównaniu z mężczyznami w wieku 20-32 lat.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Dutasteryd: Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu nie był przedmiotem specyficznych badań. Jednak biorąc pod uwagę fakt, że po uzyskaniu stanu stacjonarnego przy stosowaniu dawki 0,5 mg na dobę, mniej niż 0,1% dutasterydu jest wydalane z moczem, nie należy oczekiwać zwiększonego stężenia leku w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁷

Tamsulosyna: Przeprowadzono porównanie farmakokinetyki tamsulosyny u 6 pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m²) lub umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (10 ≤ CLcr 90 ml/min/1,73 m²). Zaobserwowano zmiany w całkowitym stężeniu tamsulosyny w osoczu wynikające ze zwiększonego wiązania z AAG, jednak niezwiązana (aktywna) frakcja tamsulosyny, jak i klirens wewnętrzny, pozostawały względnie stałe. W związku z tym pacjenci z zaburzeniami czynności nerek nie wymagają modyfikacji dawkowania tamsulosyny. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (CLcr < 10 ml/min/1,73 m²).¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Dutasteryd: Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu nie był przedmiotem specjalnych badań. Ponieważ dutasteryd wydalany jest głównie w postaci metabolitów, w przypadku zaburzeń czynności wątroby można spodziewać się zwiększenia stężenia leku w osoczu oraz wydłużenia okresu półtrwania.¹⁹

Tamsulosyna: Przeprowadzono porównanie farmakokinetyki tamsulosyny u 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikacja Childa-Pugha: stopień A i B) oraz u 8 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Zaobserwowano zmiany całkowitego stężenia tamsulosyny w osoczu wynikające ze zwiększonego wiązania z AAG, jednak stężenie niezwiązanej (aktywnej) tamsulosyny nie zmieniało się znacząco, z umiarkowaną tylko (32%) zmianą klirensu wewnętrznego niezwiązanej tamsulosyny. Dlatego też pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie wymagają modyfikacji dawkowania tamsulosyny. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki tamsulosyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.²⁰