Właściwości farmakodynamiczne dutasterydu i tamsulosyny

Preparat Dutrozen (0,5 mg + 0,4 mg, kapsułki twarde) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych, klasyfikowany jako antagonista receptorów alfa-adrenergicznych (kod ATC: G04CA52). Stanowi kombinację dwóch substancji czynnych o komplementarnym mechanizmie działania: dutasterydu, będącego podwójnym inhibitorem 5-alfa-reduktazy (5 ARI), oraz tamsulosyny chlorowodorku, antagonisty receptorów adrenergicznych alfa1a i alfa1d. Dzięki synergistycznemu działaniu obu składników preparat zapewnia szybką poprawę w zakresie objawów choroby, zwiększa przepływ cewkowy oraz redukuje ryzyko ostrego zatrzymania moczu (AUR) i konieczności interwencji chirurgicznej w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH).¹

Mechanizm działania poszczególnych składników

Dutasteryd wykazuje działanie hamujące wobec obu typów izoenzymów 5-alfa reduktazy (typu 1 i 2), które uczestniczą w procesie konwersji testosteronu do dihydrotestosteronu (DHT). DHT jest androgenem odgrywającym kluczową rolę w patogenezie powiększenia gruczołu krokowego oraz rozwoju łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH).²

Tamsulosyna działa jako selektywny bloker receptorów alfa1a i alfa1d-adrenergicznych zlokalizowanych w mięśniówce gładkiej podścieliska gruczołu krokowego oraz szyi pęcherza moczowego. Około 75% receptorów alfa1 w gruczole krokowym należy do podtypu alfa1a, co warunkuje wysoką skuteczność tamsulosyny w łagodzeniu objawów związanych z BPH.³

Efektywność terapii skojarzonej dutasterydu z tamsulosyną

Skuteczność jednoczesnego stosowania dutasterydu i tamsulosyny została potwierdzona w wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniu klinicznym przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. W badaniu (CombAT) porównywano efekty dutasterydu w dawce 0,5 mg/dobę (n=1623), tamsulosyny w dawce 0,4 mg/dobę (n=1611) stosowanych w monoterapii oraz terapii skojarzonej (n=1610) u mężczyzn z umiarkowanymi do ciężkich objawami BPH. Pacjenci charakteryzowali się objętością gruczołu ≥ 30 ml i wartością PSA w zakresie 1,5–10 ng/ml. Około 53% uczestników badania stosowało wcześniej inhibitory 5-alfa reduktazy lub antagonisty receptorów alfa-adrenergicznych.⁴

Parametry oceny skuteczności leczenia

Głównym punktem końcowym skuteczności w pierwszych 2 latach terapii była zmiana wartości wskaźnika IPSS (International Prostate Symptom Score), który jest 8-pytaniowym kwestionariuszem opartym na AUA-SI, wzbogaconym o dodatkowe pytanie dotyczące jakości życia pacjentów. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) oraz zmiany objętości gruczołu krokowego.⁵

Wyniki po dwóch latach leczenia

Terapia skojarzona wykazała statystycznie istotną skuteczność w porównaniu do monoterapii. Poprawa wskaźnika IPSS była zauważalna już od 3. miesiąca w porównaniu do dutasterydu i od 9. miesiąca w porównaniu do tamsulosyny. Wzrost maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) był obserwowany od 6. miesiąca w porównaniu zarówno do dutasterydu, jak i tamsulosyny stosowanych w monoterapii.⁶

Po 2 latach leczenia skojarzonego zaobserwowano statystycznie istotną poprawę średniej wartości wskaźnika IPSS o 6,2 jednostki w stosunku do wartości początkowej. Skorygowana średnia poprawa maksymalnego przepływu cewkowego wynosiła:

• 2,4 ml/s dla terapii skojarzonej
• 1,9 ml/s dla monoterapii dutasterydem
• 0,9 ml/s dla monoterapii tamsulosyną

Skorygowana średnia poprawa wskaźnika BPH (BII) od wartości początkowej osiągnęła:

• -2,1 jednostek dla terapii skojarzonej
• -1,7 jednostek dla monoterapii dutasterydem
• -1,5 jednostek dla monoterapii tamsulosyną

Poprawa parametrów przepływu oraz BII była statystycznie istotna w przypadku terapii skojarzonej w porównaniu z monoterapią każdym z leków. Również redukcja całkowitej objętości gruczołu krokowego i objętości strefy przejściowej po 2 latach leczenia była statystycznie znamienna w przypadku terapii skojarzonej w porównaniu do monoterapii tamsulosyną.⁷

Wyniki po czterech latach leczenia

Głównym punktem końcowym skuteczności w okresie 4 lat leczenia był czas do pierwszego przypadku ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH. Po 4 latach terapii skojarzonej zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka tych zdarzeń o 65,8% (p < 0,001 [95% CI 54,7 – 74,1%]) w porównaniu do monoterapii tamsulosyną. Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego w 4. roku wynosiła:

• 4,2% dla terapii skojarzonej
• 11,9% dla monoterapii tamsulosyną (p < 0,001)

W porównaniu do monoterapii dutasterydem, terapia skojarzona zmniejszała ryzyko wystąpienia ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH o 19,6% (p = 0,18 [95% CI -10,9 – 41,7%]). Częstość występowania tych zdarzeń do 4. roku wynosiła 5,2% dla monoterapii dutasterydem.<sup data-drug="Dutrozen" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Głównym punktem końcowym skuteczności w okresie 4 lat leczenia był czas do pierwszego przypadku ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH. Po 4 latach leczenia, stosowanie terapii skojarzonej statystycznie istotnie zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH (65,8% zmniejszenie ryzyka p < 0,001 [95% CI 54,7 – 74,1%]) w porównaniu do tamsulosyny stosowanej w monoterapii. Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do 4. roku wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 11,9% dla tamsulosyny (p 8

Drugorzędowe punkty końcowe w ocenie 4-letniej

Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności po 4 latach leczenia obejmowały:

• czas do wystąpienia progresji klinicznej (definiowanej jako złożenie: pogorszenia IPSS o ≥ 4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego i niewydolności nerek)
• zmianę w skali IPSS
• zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax)
• zmiany objętości gruczołu krokowego

Wyniki tych parametrów po 4 latach leczenia potwierdziły utrzymującą się przewagę terapii skojarzonej nad monoterapią, co wskazuje na długotrwałą skuteczność kombinacji dutasterydu i tamsulosyny w leczeniu BPH.⁹