Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Mutagenność i genotoksyczność

Badania potencjału mutagennego walproinianu dostarczyły zróżnicowanych wyników zależnych od rodzaju testu oraz drogi podania substancji. W testach in vitro walproinian nie wykazywał działania mutagennego w badaniach na bakteriach, nie indukował mutacji w teście na komórkach chłoniaka myszy oraz nie inicjował procesów naprawy DNA w hodowlach pierwotnych hepatocytów szczura ¹.

Wyniki badań in vivo dotyczące genotoksyczności walproinianu wykazują istotne różnice uzależnione od drogi podania. Po podaniu doustnym (główna droga podania u ludzi) nie obserwowano indukcji aberracji chromosomowych w szpiku kostnym szczurów ani cech letalnych u myszy ². Natomiast po podaniu dootrzewnowym odnotowano zwiększenie pękania nici DNA oraz uszkodzenia chromosomów u gryzoni ³.

U pacjentów z padaczką leczonych walproinianem zaobserwowano zwiększoną wymianę chromatyd siostrzanych w porównaniu z nieleczonymi zdrowymi osobami. Jednakże porównania między pacjentami z padaczką leczonymi walproinianem a nieleczonymi pacjentami z padaczką dostarczyły niejednoznacznych wyników ⁴. Kliniczne znaczenie tych obserwacji dotyczących zmian DNA i chromosomów pozostaje nieustalone ⁵.

Działanie rakotwórcze

Konwencjonalne badania dotyczące działania rakotwórczego walproinianu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka ⁶.

Wpływ na rozrodczość

Walproinian wykazywał działanie teratogenne u myszy, szczurów i królików, powodując wady rozwojowe wielu narządów ⁷. U potomstwa myszy i szczurów narażonych na walproinian w życiu płodowym obserwowano zaburzenia zachowania w pierwszym pokoleniu. Zmiany behawioralne zostały również odnotowane w drugim pokoleniu, a w mniejszym stopniu w trzecim pokoleniu myszy po ostrym narażeniu pierwszego pokolenia na teratogenne dawki walproinianu w okresie życia płodowego ⁸. Mechanizmy leżące u podłoża tych zmian oraz ich znaczenie kliniczne nie zostały wyjaśnione ⁹.

Dodatkowo, badania na zwierzętach ujawniły, że ekspozycja na walproinian w okresie życia płodowego prowadzi do zmian morfologicznych i funkcjonalnych układu słuchowego u szczurów i myszy ¹⁰.

Wpływ na układ rozrodczy samców

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u dorosłych zwierząt stwierdzono istotny wpływ walproinianu na układ rozrodczy samców. Przy dawkach 400 mg/kg mc./dobę u szczurów i 150 mg/kg mc./dobę u psów podawanych doustnie obserwowano zwyrodnienia lub zanik jąder, nieprawidłowości w spermatogenezie oraz zmniejszenie masy jąder ¹¹. Ustalono wartości NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Level – poziom dawkowania, przy którym nie obserwuje się szkodliwych zmian) dla efektów w jądrach wynoszące odpowiednio 270 mg/kg mc./dobę u dorosłych szczurów i 90 mg/kg mc./dobę u dorosłych psów ¹².

Analiza porównawcza marginesu bezpieczeństwa oparta na ekstrapolowanej wartości AUC u szczurów i psów wskazuje, że margines bezpieczeństwa może nie istnieć ¹³.

U młodych szczurów zmniejszenie masy jąder obserwowano jedynie po podaniu dawek przekraczających maksymalną tolerowaną dawkę (od 240 mg/kg mc./dobę podawanych dootrzewnowo lub dożylnie), przy czym nie stwierdzono związanych z tym zmian histopatologicznych ¹⁴. Po zastosowaniu dawek tolerowanych (do 90 mg/kg mc./dobę) nie odnotowano wpływu na narządy rozrodcze samców ¹⁵. Na podstawie tych obserwacji młode zwierzęta nie zostały uznane za bardziej podatne na zmiany w jądrach niż osobniki dorosłe ¹⁶. Znaczenie wyników dotyczących jąder w odniesieniu do populacji pediatrycznej pozostaje nieustalone ¹⁷.

Wpływ na płodność

W badaniach płodności u szczurów walproinian w dawkach do 350 mg/kg mc./dobę nie wpływał na płodność samców ¹⁸. Należy jednak podkreślić, że u ludzi niepłodność męska została zidentyfikowana jako potencjalne działanie niepożądane walproinianu ¹⁹.