Wpływ leku Depakine Chronosphere 750 na płodność, ciążę i laktację

Depakine Chronosphere 750 zawiera walproinian sodu (500,06 mg) oraz kwas walproinowy (217,75 mg), co odpowiada łącznie 750 mg sodu walproinianu. Wpływ tego leku na płodność oraz stosowanie w okresie ciąży i karmienia piersią wymaga szczególnej uwagi ze strony lekarza prowadzącego ze względu na wysokie ryzyko powikłań.¹

Przeciwwskazania dotyczące stosowania w czasie ciąży

W przypadku padaczki walproinian jest przeciwwskazany w czasie ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia. Jest również przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, z wyjątkiem sytuacji, gdy spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży.²

W przypadku leczenia choroby afektywnej dwubiegunowej walproinian jest bezwzględnie przeciwwskazany w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie spełniają warunków programu zapobiegania ciąży.³

Ryzyko teratogenne i wpływ na rozwój po narażeniu w życiu płodowym

Dostępne dane naukowe wyraźnie wskazują na zwiększone ryzyko ciężkich wad wrodzonych i zaburzeń neurorozwojowych zarówno w monoterapii, jak i terapii wielolekowej zawierającej walproinian w porównaniu z populacją nienarażoną na ten lek. Walproinian przenika przez barierę łożyska zarówno u zwierząt, jak i u ludzi.⁴

Wady wrodzone po narażeniu w życiu płodowym

Metaanalizy wykazały, że ciężkie wrodzone wady rozwojowe występują u około 11% dzieci kobiet z padaczką, stosujących monoterapię walproinianem w czasie ciąży, co jest znacząco wyższym odsetkiem niż w populacji ogólnej (około 2-3%).⁵

U dzieci narażonych na wielolekową terapię przeciwpadaczkową zawierającą walproinian, ryzyko wystąpienia ciężkich wad wrodzonych jest większe niż u dzieci narażonych na wielolekową terapię przeciwpadaczkową niezawierającą walproinianu.⁶

Ryzyko wystąpienia wad wrodzonych jest zależne od dawki, zarówno w monoterapii, jak i terapii wielolekowej zawierającej walproinian. Należy jednak zaznaczyć, że nie udało się ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko to nie występuje.⁷

Do najczęstszych wad rozwojowych należą:⁸

• Wady cewy nerwowej
• Dysmorfizm twarzy
• Rozszczep wargi i podniebienia
• Kraniostenoza
• Wady serca
• Wady nerek i układu moczowo-płciowego
• Wady kończyn (w tym dwustronna aplazja kości promieniowej)
• Wielorakie nieprawidłowości dotyczące różnych układów organizmu

Narażenie płodu na działanie walproinianu może również powodować osłabienie słuchu lub głuchotę wynikające z wad rozwojowych ucha i/lub nosa lub bezpośredniego działania toksycznego na narząd słuchu. Opisywano przypadki zarówno głuchoty jednostronnej, jak i obustronnej oraz innych zaburzeń słuchu, które w większości przypadków nie ustępowały.⁹

Ekspozycja płodu na walproinian może również skutkować wadami rozwojowymi oczu (w tym szczelina oka – colobomy, małoocze), które mogą współwystępować z innymi wadami wrodzonymi i wpływać na widzenie.¹⁰

Zaburzenia neurorozwojowe po narażeniu w życiu płodowym

Dane kliniczne wykazały, że narażenie na walproinian w życiu płodowym może mieć niepożądane działanie na psychiczny i fizyczny rozwój dziecka. Ryzyko zaburzeń neurorozwojowych jest zależne od dawki przy monoterapii walproinianem, jednak na podstawie dostępnych danych nie można ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko nie występuje.¹¹

W przypadku stosowania walproinianu w terapii wielolekowej z innymi lekami przeciwpadaczkowymi w czasie ciąży, ryzyko zaburzeń neurorozwojowych u potomstwa jest również istotnie zwiększone w porównaniu z dziećmi z populacji ogólnej lub urodzonymi przez matki z nieleczoną padaczką.¹²

Badania dzieci przedszkolnych, które w okresie życia płodowego były narażone na walproinian stosowany w monoterapii, wykazały u maksymalnie 30-40% z nich następujące opóźnienia we wczesnym okresie rozwoju:¹³

• Późniejsze rozpoczynanie mówienia i chodzenia
• Mniejsze zdolności intelektualne
• Słabe zdolności językowe (mówienie i rozumienie)
• Problemy z pamięcią

Iloraz inteligencji (IQ) mierzony u dzieci w wieku szkolnym (6 lat), które w okresie życia płodowego były narażone na walproinian, był średnio 7-10 punktów mniejszy niż u dzieci narażonych na inne leki przeciwpadaczkowe. Chociaż nie można wykluczyć wpływu czynników zakłócających, istnieją dowody, że u dzieci narażonych na walproinian ryzyko upośledzenia intelektualnego może być niezależne od IQ matki.¹⁴

Dostępne dane z badań populacyjnych wskazują, że u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym istnieje:¹⁵

• Około 3-krotnie zwiększone ryzyko zaburzeń ze spektrum autyzmu
• Około 5-krotnie zwiększone ryzyko autyzmu dziecięcego

Inne dane wskazują na około 1,5-krotnie zwiększone ryzyko rozwoju deficytu uwagi/zespołu nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD) u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym w porównaniu do populacji nienarażonej.¹⁶

Postępowanie u kobiet w wieku rozrodczym planujących ciążę

W przypadku wskazania padaczka: jeśli kobieta planuje ciążę, specjalista doświadczony w leczeniu padaczki musi ponownie ocenić leczenie walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Należy dołożyć wszelkich starań, aby przed poczęciem oraz przed przerwaniem antykoncepcji zamienić leczenie na inne odpowiednie. Jeśli zmiana leczenia nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać szczegółowe informacje dotyczące ryzyka dla nienarodzonego dziecka związanego z walproinianem, aby wesprzeć ją w świadomym podejmowaniu decyzji dotyczących planowania rodziny.¹⁷

W przypadku wskazania choroba afektywna dwubiegunowa: jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, musi skonsultować się ze specjalistą doświadczonym w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej, a leczenie walproinianem powinno zostać przerwane, a jeśli istnieje taka potrzeba – zamienione na alternatywne, przed poczęciem oraz przed przerwaniem stosowania antykoncepcji.¹⁸

Postępowanie u kobiet ciężarnych

Walproinian w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej jest bezwzględnie przeciwwskazany w ciąży. Walproinian w leczeniu padaczki jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia.¹⁹

Jeśli kobieta stosująca walproinian zajdzie w ciążę, musi zostać natychmiast skierowana do specjalisty, aby rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Należy pamiętać, że w czasie ciąży napady toniczno-kloniczne i stany padaczkowe z niedotlenieniem występujące u matki mogą nieść ze sobą szczególne ryzyko śmierci dla matki i nienarodzonego dziecka.²⁰

Jeśli pomimo znanych zagrożeń wynikających ze stosowania walproinianu w ciąży i po dokładnym rozważeniu alternatywnego leczenia, w wyjątkowych okolicznościach kobieta w ciąży musi otrzymać walproinian w leczeniu padaczki, zaleca się:²¹

• Stosowanie najmniejszej skutecznej dawki
• Podzielenie dawki dobowej walproinianu na kilka małych dawek przyjmowanych w ciągu całego dnia
• Rozważenie zastosowania postaci o przedłużonym uwalnianiu (jak Depakine Chronosphere), gdyż pozwala uniknąć wystąpienia wysokich stężeń leku w osoczu

Wszystkie pacjentki w ciąży stosujące walproinian oraz ich partnerzy powinni zostać skierowani do specjalisty mającego doświadczenie w postępowaniu w przypadku wad wrodzonych, aby ocenić i uzyskać poradę dotyczącą narażonej ciąży. Należy wdrożyć specjalistyczny monitoring prenatalny w celu wykrycia ewentualnego wystąpienia wad cewy nerwowej lub innych wad.²²

Suplementacja kwasem foliowym przed ciążą może zmniejszyć ryzyko wad cewy nerwowej, które mogą wystąpić w każdej ciąży. Dostępne dowody nie wskazują jednak, aby zapobiegało to wadom wrodzonym płodu lub wadom rozwojowym związanym z ekspozycją na walproinian.²³

Interakcje z produktami zawierającymi estrogen

Produkty lecznicze zawierające estrogen, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne, mogą zwiększać klirens walproinianu, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia walproinianu w osoczu i zmniejszenia skuteczności terapeutycznej leku.²⁴

Ryzyko dla noworodka

U noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży, opisywano następujące powikłania:

• Zespół krwotoczny (bardzo rzadko) – związany z trombocytopenią, hipofibrynogenemią i/lub ze zmniejszeniem aktywności innych czynników krzepnięcia. Zgłaszano również afibrynogenemię, która może być śmiertelna. Zespół ten należy odróżnić od zmniejszenia aktywności czynników witaminy K indukowanego fenobarbitalem oraz induktorami enzymatycznymi. Z tych względów należy oznaczyć u noworodków: liczbę płytek krwi, stężenie fibrynogenu w osoczu, wykonać testy krzepnięcia i oznaczyć czynniki krzepnięcia krwi.²⁵
• Hipoglikemia – zgłaszano przypadki hipoglikemii u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w trzecim trymestrze ciąży.²⁶
• Niedoczynność tarczycy – zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży.²⁷
• Objawy odstawienia – mogą występować u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w ostatnim trymestrze ciąży. Objawy te obejmują w szczególności: pobudzenie, drażliwość, nadpobudliwość, drżenie, hiperkinezję, zaburzenia napięcia mięśniowego, drżenia, drgawki oraz zaburzenia odżywiania.²⁸

Ryzyko związane z leczeniem ojców

Retrospektywne badanie obserwacyjne przeprowadzone w 3 krajach skandynawskich wskazuje na zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (NDD) u dzieci (w wieku od 0 do 11 lat), których ojcowie byli leczeni walproinianem w monoterapii w ciągu 3 miesięcy przed poczęciem. Skorygowany współczynnik ryzyka (HR) wynosił 1,50 (95% CI: 1,09-2,07) w porównaniu z dziećmi poczętymi przez mężczyzn leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem w monoterapii.²⁹

Skorygowane skumulowane ryzyko NDD wahało się od 4,0% do 5,6% w grupie otrzymującej walproinian w porównaniu z 2,3% do 3,2% w grupie otrzymującej lamotryginę z lewetyracetamem. Badanie nie było wystarczająco duże, aby ocenić powiązania z określonymi podtypami NDD.³⁰

Lekarze przepisujący walproinian powinni poinformować leczonych mężczyzn o tym możliwym ryzyku i omówić z nimi konieczność rozważenia skutecznej antykoncepcji, również dla partnerki, podczas stosowania walproinianu i przez 3 miesiące po zaprzestaniu leczenia. Pacjenci płci męskiej nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu.³¹

Lekarz przepisujący lek powinien regularnie kontrolować pacjentów płci męskiej leczonych walproinianem, aby ocenić, czy walproinian jest najodpowiedniejszą metodą leczenia. U pacjentów płci męskiej planujących poczęcie dziecka należy rozważyć i omówić odpowiednie alternatywne możliwości leczenia.³²

Wpływ na karmienie piersią

Walproinian jest wydzielany do mleka matki w zakresie od 1 do 10% stężenia w surowicy. U noworodków/niemowląt karmionych piersią przez leczące się matki wykazano zaburzenia hematologiczne.³³

Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub o przerwaniu/wstrzymaniu leczenia Depakine Chronosphere, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla pacjentki.³⁴

Wpływ na płodność

U kobiet stosujących walproinian zgłaszano następujące zaburzenia płodności:³⁵

• Brak miesiączki
• Zespół policystycznych jajników
• Podwyższony poziom testosteronu

Przyjmowanie walproinianu może również zaburzać płodność u mężczyzn. Zaburzenia płodności w niektórych przypadkach są przemijające po co najmniej 3 miesiącach od zaprzestania leczenia.³⁶

Ograniczona liczba opisanych przypadków sugeruje, że znaczące zmniejszenie dawki może pozytywnie wpłynąć na płodność, jednak w niektórych innych przypadkach odwracalność niepłodności męskiej była nieznana.³⁷