Właściwości farmakokinetyczne
Dasatinib Viatris 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu zostały kompleksowo przebadane zarówno u zdrowych ochotników (n=229), jak i u pacjentów (n=84). Badania te pozwoliły na szczegółową charakterystykę procesów ADME (absorpcji, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji) tego leku przeciwnowotworowego.¹

Absorpcja (wchłanianie)

Po podaniu doustnym dazatynib charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Tmax) w czasie od 0,5 do 3 godzin po przyjęciu leku. Istotną cechą farmakokinetyki tego związku jest proporcjonalność ekspozycji (AUCτ) względem zwiększenia dawki w zakresie od 25 mg do 120 mg podawanych dwa razy na dobę.²

Wpływ posiłków na biodostępność leku został również dokładnie zbadany. Podanie dazatynibu w dawce 100 mg po posiłku bogatotłuszczowym skutkowało 14% wzrostem średniej wartości AUC, natomiast spożycie ubogotłuszczowego posiłku 30 minut przed przyjęciem leku powodowało zwiększenie tego parametru o 21%. Mimo obserwowanych różnic, wpływ pożywienia na ekspozycję na lek nie ma istotnego znaczenia klinicznego.³

Dystrybucja

Dazatynib charakteryzuje się bardzo dużą objętością dystrybucji, wynoszącą 2505 l (współczynnik zmienności CV% 93%), co świadczy o jego ekstensywnym przenikaniu do tkanek i przestrzeni pozanaczyniowej. Badania in vitro wykazały wysoki stopień wiązania z białkami osocza, sięgający około 96% w stężeniach klinicznie istotnych.⁴

Metabolizm

Dazatynib podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie ludzkim przy udziale wielu układów enzymatycznych. W badaniach z zastosowaniem znakowanego izotopowo leku (węgiel [¹⁴C]) wykazano, że niezmieniona forma dazatynibu stanowi jedynie 29% całkowitej radioaktywności krążącej w osoczu. Na podstawie pomiarów stężeń metabolitów w osoczu oraz ich aktywności biologicznej in vitro ustalono, że metabolity nie odgrywają istotnej roli w działaniu farmakologicznym leku. Głównym enzymem odpowiedzialnym za biotransformację dazatynibu jest izoenzym CYP3A4 cytochromu P450.⁵

Eliminacja

Średni końcowy okres półtrwania (t_1/2) dazatynibu wynosi 3-5 godzin, natomiast średni pozorny klirens po podaniu doustnym osiąga wartość 363,8 l/godz. (CV% 81,3%). Lek wydalany jest głównie z kałem, w przeważającej części w postaci metabolitów.⁶

Badania z zastosowaniem znakowanego węglem [¹⁴C] dazatynibu wykazały, że około 89% podanej dawki zostaje wydalone w ciągu 10 dni, przy czym 85% radioaktywności stwierdzano w kale, a tylko 4% w moczu. W kale dazatynib w formie niezmienionej stanowił 19% całości wydalanych substancji, natomiast w moczu zaledwie 0,1%. Pozostała część wydalana była w postaci metabolitów.⁷

Wpływ zaburzeń czynności wątroby i nerek

Farmakokinetykę dazatynibu badano również u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu z udziałem 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (dawka 50 mg) oraz 5 osób z ciężkimi zaburzeniami (dawka 20 mg) wykazano, że w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby:

• Przy umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby, średnie wartości Cmax i AUC dazatynibu (dostosowane do dawki 70 mg) były zmniejszone odpowiednio o 47% i 8%
• Przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby, średnie wartości Cmax i AUC dazatynibu (dostosowane do dawki 70 mg) były zmniejszone odpowiednio o 43% i 28%

Powyższe dane mają implikacje kliniczne i wskazują na konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.⁸

W przypadku zaburzeń czynności nerek wpływ na farmakokinetykę dazatynibu jest minimalny, ponieważ lek i jego metabolity są w znikomym stopniu wydalane przez nerki.⁹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetyka dazatynibu została szczegółowo oceniona u 104 dzieci i młodzieży z białaczką lub guzami litymi, z których 72 otrzymywało produkt w postaci tabletek, a 32 w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.¹⁰

Badania wykazały, że ekspozycja na dazatynib z normalizacją dawki (parametry Cavg, Cmin i Cmax) była zbliżona u 21 pacjentów pediatrycznych z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej (CP CML) oraz 16 pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Filadelfia (Ph+ ALL).¹¹

W badaniach z udziałem 72 dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką lub z guzami litymi, którym podawano dazatynib w postaci tabletek w dawkach od 60 do 120 mg/m² pc. raz na dobę i od 50 do 110 mg/m² pc. dwa razy na dobę, wykazano, że:

• Lek był szybko wchłaniany, ze średnią wartością Tmax obserwowaną po 0,5-6 godzinach
• Średni czas półtrwania wynosił od 2 do 5 godzin niezależnie od dawki i grupy wiekowej
• Farmakokinetyka była proporcjonalna do dawki, ze wzrostem ekspozycji zależnym od dawki
• Nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce między różnymi grupami wiekowymi dzieci i młodzieży
• Średnia geometryczna wartości Cmax, AUC(0-T) i AUC(INF) znormalizowanych względem dawki była podobna przy różnych poziomach dawkowania

Na podstawie modelowania farmakokinetyki populacyjnej przewidziano, że rekomendowane dawkowanie zależne od przedziałów masy ciała zapewnia podobną ekspozycję jak dawka tabletek wynosząca 60 mg/m² pc. Dane te mają znaczenie przy planowaniu zmiany postaci leku z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie.¹²

Podstawowe parametry farmakokinetyczne dazatynibu