Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dazatynib, substancja czynna produktu leczniczego Dasatinib Viatris, jest metabolizowany głównie przez enzymy cytochromu P450, a w szczególności izoenzym CYP3A4. Interakcje z innymi lekami mogą znacząco wpływać na stężenie dazatynibu w osoczu, co może prowadzić do zmian w skuteczności leczenia lub zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis potencjalnych interakcji dazatynibu z innymi produktami leczniczymi.¹

Substancje zwiększające stężenie dazatynibu w osoczu

Inhibitory CYP3A4 mogą istotnie zwiększać ekspozycję na dazatynib poprzez hamowanie jego metabolizmu. Badania in vitro potwierdziły, że dazatynib jest substratem izoenzymu CYP3A4. Jednoczesne stosowanie dazatynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do znaczącego wzrostu stężenia dazatynibu w osoczu, co może nasilać działania niepożądane leku.²

Do silnych inhibitorów CYP3A4, których należy unikać podczas terapii dazatynibem, należą:

• Leki przeciwgrzybicze – ketokonazol, itrakonazol
• Antybiotyki makrolidowe – erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna
• Leki przeciwwirusowe – rytonawir
• Produkty spożywcze – sok grejpfrutowy

Z uwagi na ryzyko zwiększonej ekspozycji na dazatynib, nie zaleca się ogólnoustrojowego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących produkt Dasatinib Viatris.³

Wiązanie z białkami osocza

Dazatynib w stężeniach istotnych klinicznie wiąże się z białkami osocza w około 96%. Teoretycznie istnieje ryzyko interakcji z lekami silnie wiążącymi się z białkami osocza na zasadzie wypierania, jednak dotychczas nie przeprowadzono badań oceniających tego typu interakcje z dazatynibem. Potencjał wypierania dazatynibu z połączeń z białkami przez inne leki oraz jego kliniczne znaczenie nie są obecnie znane.⁴

Substancje obniżające stężenie dazatynibu w osoczu

Induktory CYP3A4

Leki indukujące aktywność izoenzymu CYP3A4 mogą znacząco zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu poprzez przyspieszenie jego metabolizmu. W badaniach klinicznych wykazano, że podawanie ryfampicyny (silny induktor CYP3A4) przez 8 dni przed przyjęciem dazatynibu prowadziło do zmniejszenia AUC dazatynibu aż o 82%.⁵

Do induktorów CYP3A4, które mogą zmniejszać stężenie dazatynibu, należą:

• Leki przeciwprątkowe – ryfampicyna
• Leki przeciwpadaczkowe – fenytoina, karbamazepina, fenobarbital
• Glikokortykosteroidy – deksametazon
• Produkty roślinne – preparaty zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum)

Nie zaleca się stosowania silnych induktorów CYP3A4 podczas terapii dazatynibem. W przypadku konieczności zastosowania ryfampicyny lub innych silnych induktorów CYP3A4, należy rozważyć alternatywne produkty lecznicze o słabszym działaniu indukującym.⁶

Warto zauważyć, że deksametazon, będący słabym induktorem CYP3A4, może być stosowany jednocześnie z dazatynibem. Przewiduje się, że w przypadku jednoczesnego stosowania deksametazonu, AUC dazatynibu może ulec zmniejszeniu o około 25%, co prawdopodobnie nie będzie miało istotnego znaczenia klinicznego.⁷

Leki wpływające na pH żołądka

Rozpuszczalność dazatynibu jest zależna od pH środowiska. Leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego mogą istotnie redukować biodostępność dazatynibu.⁸

Antagoniści receptora H₂ i inhibitory pompy protonowej

Przewlekłe hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego przez antagonistów receptora histaminowego typu 2 (H₂) lub inhibitory pompy protonowej może znacząco zmniejszać ekspozycję na dazatynib. W badaniu klinicznym wykazano, że podanie famotydyny (antagonista H₂) 10 godzin przed podaniem jednorazowej dawki dazatynibu prowadziło do zmniejszenia ekspozycji na dazatynib o 61%.⁹

Podobnie, w badaniu na zdrowych ochotnikach po 4-dniowym podawaniu omeprazolu (inhibitor pompy protonowej) w dawce 40 mg, a następnie podaniu pojedynczej dawki 100 mg dazatynibu, stwierdzono zmniejszenie AUC dazatynibu o 43% oraz Cmax o 42%.¹⁰

U pacjentów leczonych dazatynibem, zamiast antagonistów receptora H₂ lub inhibitorów pompy protonowej, zaleca się rozważenie zastosowania leków zobojętniających sok żołądkowy.¹¹

Leki zobojętniające sok żołądkowy

Jednoczesne podanie leków zobojętniających sok żołądkowy (wodorotlenek aluminium/wodorotlenek magnezu) z dazatynibem może znacząco zmniejszać jego biodostępność. W badaniu u zdrowych ochotników, równoczesne podanie wodorotlenku aluminium/wodorotlenku magnezu z produktem Dasatinib Viatris zmniejszało AUC pojedynczej dawki dazatynibu o 55%, a Cmax o 58%.¹²

Co istotne, gdy leki zobojętniające podawano 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu dazatynibu, nie obserwowano istotnych zmian w stężeniu lub ekspozycji na lek. Dlatego zaleca się, aby leki zobojętniające sok żołądkowy były przyjmowane co najmniej 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu produktu Dasatinib Viatris.¹³

Wpływ dazatynibu na inne substancje lecznicze

Dazatynib może wpływać na metabolizm innych leków, szczególnie tych, które są substratami izoenzymu CYP3A4. Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększać ekspozycję na te substraty.¹⁴

W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach, podanie dazatynibu w dawce 100 mg zwiększało ekspozycję na symwastatynę (substrat CYP3A4) poprzez zwiększenie AUC o 20% oraz Cmax o 37%. Nie można wykluczyć, że efekt ten będzie silniejszy po wielokrotnym podaniu dazatynibu.¹⁵

Należy zachować szczególną ostrożność stosując dazatynib jednocześnie z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych, takimi jak:

• Leki przeciwhistaminowe – astemizol, terfenadyna
• Leki prokinetyczne – cyzapryd
• Leki przeciwpsychotyczne – pimozyd
• Leki przeciwarytmiczne – chinidyna, beprydil
• Alkaloidy sporyszu – ergotamina, dihydroergotamina

Jednoczesne stosowanie tych leków z dazatynibem może prowadzić do zwiększenia ich stężenia w osoczu i nasilenia działań niepożądanych.¹⁶

Dane z badań in vitro wskazują również na możliwe ryzyko interakcji dazatynibu z substratami CYP2C8, takimi jak leki z grupy glitazonów (np. rozyglitazon, pioglitazon), stosowanych w leczeniu cukrzycy typu 2.¹⁷

Interakcje dazatynibu z alkoholem

W dostępnej dokumentacji produktu leczniczego Dasatinib Viatris nie zawarto bezpośrednich danych dotyczących interakcji dazatynibu z alkoholem. Jednakże, z punktu widzenia farmakologicznego, należy wziąć pod uwagę następujące aspekty:

Alkohol może potencjalnie wpływać na metabolizm dazatynibu poprzez wpływ na aktywność enzymów wątrobowych, w tym CYP3A4. Przewlekłe spożywanie alkoholu może indukować CYP3A4, co teoretycznie mogłoby prowadzić do zmniejszenia stężenia dazatynibu w osoczu i obniżenia skuteczności leczenia.

Zarówno alkohol, jak i dazatynib mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne. Jednoczesne stosowanie może nasilać ryzyko uszkodzenia wątroby, szczególnie u pacjentów z wcześniej istniejącymi chorobami wątroby.

Alkohol może nasilać działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak zmęczenie, bóle głowy czy zawroty głowy, które mogą również występować podczas terapii dazatynibem.

Ze względów bezpieczeństwa zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii dazatynibem, a w przypadku wystąpienia nasilonych działań niepożądanych – całkowitą abstynencję alkoholową.

Zestawienie interakcji dazatynibu z innymi lekami

Należy pamiętać, że powyższe zestawienie przedstawia najważniejsze znane interakcje dazatynibu z innymi produktami leczniczymi, jednak nie wyklucza możliwości wystąpienia innych, dotychczas nieopisanych interakcji. Przed wprowadzeniem jakiejkolwiek dodatkowej terapii u pacjenta przyjmującego dazatynib, należy dokładnie przeanalizować potencjalne interakcje i w razie potrzeby dostosować schemat leczenia lub prowadzić ścisły monitoring kliniczny i laboratoryjny.¹⁸