Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania dazatynibu

Dazatynib, jako inhibitor kinazy tyrozynowej BCR-ABL, wymaga szczególnej ostrożności podczas stosowania ze względu na szereg potencjalnych zagrożeń dla pacjenta. Znajomość tych zagrożeń pozwala lekarzom na odpowiednie monitorowanie stanu pacjenta i podejmowanie właściwych działań w przypadku wystąpienia objawów niepożądanych.¹

Interakcje z innymi lekami

Dazatynib jest zarówno substratem, jak i inhibitorem cytochromu P450 (CYP3A4), co stwarza ryzyko istotnych klinicznie interakcji lekowych. Szczególnej uwagi wymagają następujące grupy leków:²

• Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna, sok grejpfrutowy) – mogą zwiększać ekspozycję na dazatynib, dlatego nie zaleca się ich równoczesnego stosowania z dazatynibem.³
• Induktory CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, ziele dziurawca) – mogą znacznie zmniejszać ekspozycję na dazatynib, zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. U pacjentów otrzymujących dazatynib zaleca się stosowanie innych, alternatywnych produktów leczniczych o słabszym działaniu indukującym CYP3A4.⁴
• Substraty CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. astemizol, terfenadyna, cisapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, alkaloidy sporyszu) – należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z dazatynibem, ponieważ może on zwiększać ekspozycję na te substancje.⁵
• Leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego (antagoniści receptora H2, inhibitory pompy protonowej, leki zawierające wodorotlenek aluminium/wodorotlenek magnezu) – mogą zmniejszać ekspozycję na dazatynib. Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora H2 i inhibitorów pompy protonowej. Leki zawierające wodorotlenek aluminium/wodorotlenek magnezu powinny być podawane do 2 godzin przed lub w 2 godziny po podaniu dazatynibu.⁶

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Stosowanie dazatynibu wiąże się z ryzykiem wystąpienia niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości. Te zaburzenia występują wcześniej i częściej u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) w fazie zaawansowanej lub z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.⁷

Zalecenia dotyczące monitorowania morfologii krwi z rozmazem (CBC):

• U dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL: co tydzień przez pierwsze 2 miesiące, następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.⁸
• U dorosłych oraz dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej: co 2 tygodnie przez 12 tygodni, następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.⁹
• U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią: przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBC należy wykonywać co 2 dni do czasu ustąpienia objawów.¹⁰

Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zazwyczaj odwracalne i ustępuje po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki.¹¹

Krwawienia

Dazatynib może zwiększać ryzyko wystąpienia krwawień, które mogą mieć różne nasilenie i lokalizację. Najpoważniejsze są krwawienia w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) oraz krwawienia z przewodu pokarmowego.¹²

Częstość występowania krwawień:

• U pacjentów z CML w fazie przewlekłej: krwawienie stopnia 3. lub 4. obserwowano u 1% pacjentów.¹³
• U pacjentów z CML w fazie zaawansowanej: ciężkie krwawienie w OUN wystąpiło u 1% pacjentów, krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. u 6% pacjentów, a inne krwawienia stopnia 3. lub 4. u 2% pacjentów.¹⁴

Większość działań niepożądanych związanych z krwawieniem wiązała się z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. Dodatkowo, badania in vitro i in vivo wskazują, że dazatynib wpływa w sposób odwracalny na aktywację płytek krwi.¹⁵

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie leków hamujących czynność płytek krwi lub leków przeciwzakrzepowych.¹⁶

Retencja płynów

Dazatynib może powodować retencję płynów, która manifestuje się różnymi objawami, w tym wysiękiem w jamie opłucnej, wysiękiem osierdziowym, obrzękiem płuc i nadciśnieniem płucnym.¹⁷

Częstość występowania retencji płynów w zależności od populacji pacjentów:

• U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej: retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 5% pacjentów leczonych dazatynibem po co najmniej 60 miesiącach obserwacji.¹⁸
• U pacjentów z CML w fazie zaawansowanej: ciężką retencję płynów stwierdzono u 6% pacjentów.¹⁹
• U pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL: retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 8% pacjentów, w tym wysięk w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. u 7% oraz wysięk osierdziowy u 1% pacjentów. Niekardiogenny obrzęk płuc stopnia 3. lub 4. i nadciśnienie płucne obserwowano u 1% pacjentów.²⁰

Postępowanie w przypadku podejrzenia wysięku w jamie opłucnej:

1. U pacjentów z objawami sugerującymi wysięk w jamie opłucnej (duszność, suchy kaszel) należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej.²¹
2. W przypadku wysięku w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. może być konieczny drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu.²²
3. Działania niepożądane związane z retencją płynów zazwyczaj leczy się objawowo, stosując leki moczopędne i krótkie kursy glikokortykosteroidów.²³

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci w wieku 65 lat i starsi, u których wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca jest bardziej prawdopodobne niż u młodszych pacjentów.²⁴ U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano również przypadki chłonkotoku.²⁵

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

Tętnicze nadciśnienie płucne (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca) było zgłaszane w związku z leczeniem dazatynibem, czasem po ponad roku stosowania terapii.²⁶

Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku podejrzenia TNP:

1. Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy ocenić, czy u pacjenta nie występują objawy podstawowej choroby sercowo-płucnej.²⁷
2. U pacjenta z objawami choroby serca należy wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia. Należy rozważyć wykonanie tego badania również u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc.²⁸
3. Jeśli po rozpoczęciu leczenia wystąpią duszność i zmęczenie, należy ocenić czynniki etiologiczne, w tym wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach.²⁹
4. Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych, należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie podczas przeprowadzania oceny.³⁰
5. W przypadku niestwierdzenia innej przyczyny lub braku poprawy po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki, należy rozważyć rozpoznanie TNP.³¹
6. Sposób diagnozowania powinien być zgodny z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania.³²
7. W przypadku potwierdzenia TNP, należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem.³³

U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia.³⁴

Wydłużenie odstępu QT

Badania in vitro wskazują, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT).³⁵ Dane kliniczne potwierdzają, że może wystąpić wydłużenie odcinka QTc, choć zjawisko to jest stosunkowo rzadkie.

W badaniach klinicznych obserwowano następujące wyniki:

• W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej wydłużenie odcinka QTc stwierdzono u 1% pacjentów leczonych dazatynibem. Mediana zmian QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 3,0 msec, a u <1% pacjentów odnotowano QTcF >500 msec.³⁷
• U pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, wydłużenie QTc jako działanie niepożądane zgłoszono u 1% pacjentów, a u 1% obserwowano wydłużenie QTcF >500 msec.³⁹

Przed podaniem dazatynibu należy uzupełnić niedobór potasu oraz magnezu.⁴⁰

Działania niepożądane związane z sercem

Dazatynib może powodować różne działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, takie jak zastoinowa niewydolność serca, zaburzenia czynności serca, wysięk osierdziowy, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, wydłużenie odstępu QT i zawał serca (w tym zakończony zgonem).⁴¹

Działania niepożądane związane z sercem występują dużo częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. Pacjenci z czynnikami ryzyka (nadciśnienie, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobą serca w wywiadzie (wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych) wymagają dokładnego monitorowania pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca.⁴²

Postępowanie w przypadku wystąpienia objawów kardiologicznych:

1. W przypadku wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca, takich jak ból w klatce piersiowej, duszność i nadmierne pocenie się, zaleca się przerwanie podawania dazatynibu.⁴³
2. Lekarz powinien rozważyć konieczność zastosowania alternatywnego, swoistego leczenia CML.⁴⁴
3. Po powrocie do zdrowia, przed wznowieniem podawania dazatynibu, należy wykonać ocenę czynnościową.⁴⁵
4. Dazatynib można podać w niezmienionej dawce w przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (≤ stopnia 2.), a w przypadku ciężkich działań niepożądanych (≥ stopnia 3.) w zmniejszonej dawce.⁴⁶

Pacjenci kontynuujący leczenie wymagają okresowej oceny stanu kardiologicznego. Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych dazatynibu.⁴⁷

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dazatynib, wiązane były z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (TMA).⁴⁸

Postępowanie w przypadku podejrzenia TMA:

1. Jeśli u pacjenta stosującego dazatynib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na wystąpienie TMA, należy przerwać leczenie dazatynibem.⁴⁹
2. Przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif) i przeciwciał przeciwko ADAMTS13.⁵⁰
3. Nie należy wznawiać leczenia dazatynibem w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13.⁵¹

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B odnotowano przypadki reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.⁵²

Zalecenia dotyczące postępowania:

1. U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem.⁵³
2. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B.⁵⁴
3. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia dazatynibem, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu.⁵⁵

Wpływ na wzrost i rozwój u dzieci i młodzieży

W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży obserwowano niepożądany wpływ dazatynibu na wzrost i rozwój.⁵⁶

Obserwowane działania niepożądane dotyczyły:

• U pacjentów z Ph+ CML CP: po co najmniej 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane ze wzrostem kości i rozwojem zgłoszono u 4,6% pacjentów, w tym opóźnienie zrastania się nasad kości, osteopenię, opóźnienie wzrostu i ginekomastię.⁵⁷
• U pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL: po maksymalnie 2 latach leczenia działania niepożądane związane ze wzrostem kości i rozwojem zgłoszono u 0,6% pacjentów (osteopenia stopnia 1).⁵⁸

U dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem w badaniach klinicznych obserwowano opóźnienie wzrostu. Po maksymalnie 2 latach leczenia zaobserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu w takim samym stopniu, jak przy zastosowaniu samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi lub innymi nieprawidłowościami w parametrach laboratoryjnych.⁵⁹

Zaleca się monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży podczas leczenia dazatynibem.⁶⁰

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Dasatinib Viatris zawiera laktozę jednowodną. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁶¹

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.⁶²

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Na podstawie wyników badań farmakokinetycznych, po jednorazowym podaniu, pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Ze względu na ograniczenia tych badań, zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania dazatynibu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby.⁶³