Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dasatinib Viatris 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania dazatynibu

Bezpieczeństwo stosowania dazatynibu zostało kompleksowo ocenione w szeregu badań przedklinicznych, zarówno w modelach in vitro, jak i in vivo, przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, w tym myszach, szczurach, małpach i królikach. Uzyskane dane dostarczają istotnych informacji na temat profilu toksykologicznego leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych i praktyki medycznej.¹

Toksyczność narządowa

W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych zaobserwowano, że toksyczność pierwotna dazatynibu manifestowała się głównie w trzech układach: pokarmowym, krwiotwórczym i limfatycznym. Te obserwacje pozwoliły na określenie potencjalnych obszarów monitorowania bezpieczeństwa w warunkach klinicznych.²

U szczurów i małp toksyczność dotycząca układu pokarmowego stanowiła główny czynnik ograniczający dawkę leku, przy czym jelito było głównym organem docelowym u obu gatunków. Ważnym jest fakt, że zmiany obserwowane w obrębie układu pokarmowego miały charakter odwracalny i ustępowały po zakończeniu podawania leku.³

W obrębie układu krwiotwórczego u szczurów obserwowano zmiany parametrów czerwonokrwinkowych o nasileniu od nieznacznego do umiarkowanego, którym towarzyszyły zmiany w szpiku kostnym. Podobne efekty, jednak występujące z mniejszą częstością, stwierdzono również u małp. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, również te zmiany miały charakter odwracalny.⁴

Toksyczność limfatyczna u szczurów charakteryzowała się zmniejszeniem liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie oraz grasicy, a także zmniejszeniem masy tych organów limfatycznych. Te zmiany również miały charakter odwracalny i ustępowały po zakończeniu terapii.⁵

U małp leczonych dazatynibem przez okres do 9 miesięcy zaobserwowano zmiany w układzie moczowym, które ograniczały się do zwiększonej mineralizacji śródmiąższowej nerek, bez innych poważnych efektów nefrotoksycznych.⁶

Wpływ na układ krzepnięcia i funkcje płytek krwi

W badaniu toksyczności ostrej u małp po doustnym podaniu pojedynczej dawki dazatynibu zaobserwowano krwotok skórny. Co interesujące, podobnych objawów nie stwierdzono w badaniach z wielokrotnym podaniem leku, zarówno u małp, jak i szczurów.⁷

Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że dazatynib hamuje agregację płytek krwi in vitro oraz wydłuża czas krwawienia in vivo, jednak nie powodował spontanicznych krwotoków. Obserwacje te sugerują potencjalne ryzyko zaburzeń hemostazy przy stosowaniu leku, co może mieć znaczenie kliniczne.⁸

Wpływ na układ krążenia

Badania in vitro wykazały potencjalny wpływ dazatynibu na kanał potasowy hERG oraz na włókna Purkinjego, co sugerowało możliwość wydłużania czasu repolaryzacji komór serca (odstępu QT). Jednak w badaniach in vivo na małpach z zachowaną świadomością, u których monitorowano EKG metodą telemetryczną, nie stwierdzono żadnych zmian w odstępie QT ani innych istotnych zmian w zapisie elektrokardiograficznym po podaniu jednorazowej dawki leku.⁹

Potencjał mutagenny i genotoksyczny

Badania potencjału mutagennego dazatynibu przeprowadzone in vitro na komórkach bakteryjnych (test Amesa) nie wykazały właściwości mutagennych. Również test mikrojądrowy przeprowadzony in vivo u szczurów nie wskazał na genotoksyczność leku.¹⁰

Jednakże dazatynib wykazywał efekt klastogenny (powodujący uszkodzenia chromosomów) in vitro na dzielących się komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO), co sugeruje pewien potencjał genotoksyczny w specyficznych warunkach eksperymentalnych.¹¹

Wpływ na rozród i rozwój

Badania przedkliniczne nie wykazały wpływu dazatynibu na płodność samców i samic szczurów w standardowych testach płodności i rozwoju wczesnopłodowego. Jednak w dawkach zbliżonych do stosowanych u ludzi obserwowano obumieranie płodów.¹²

W badaniach rozwoju embrionalno-płodowego dazatynib powodował obumieranie embrionów i związaną z tym mniejszą liczebność miotów u szczurów. Obserwowano również zmiany w kośćcu płodu zarówno u szczurów, jak i królików. Co istotne, zmiany te występowały przy dawkach, które nie wykazywały toksyczności u samic, co wskazuje na selektywną toksyczność dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.¹³

Na podstawie dostępnych danych przedklinicznych, wpływ dazatynibu na płodność kobiet i mężczyzn pozostaje nieznany i wymaga dalszych badań klinicznych.¹⁴

Potencjał immunosupresyjny

U myszy dazatynib wykazywał działanie immunosupresyjne zależne od dawki. Co ważne z klinicznego punktu widzenia, immunosupresję można było skutecznie kontrolować poprzez zmniejszenie dawki i/lub modyfikację schematu dawkowania.¹⁵

Potencjał fototoksyczny

Oceniano również potencjał fototoksyczny dazatynibu. W badaniach in vitro na mysich fibroblastach, w których oceniano wychwyt neutralnego promieniowania czerwonego, dazatynib wykazywał działanie fototoksyczne. Jednak w badaniach in vivo prowadzonych na bezwłosych samicach myszy po jednorazowym podaniu dawek powodujących narażenie do 3 razy większe niż narażenie występujące u ludzi, nie stwierdzono działania fototoksycznego.¹⁶

Badania rakotwórczości

W dwuletnim badaniu potencjału rakotwórczego, dazatynib podawano szczurom doustnie w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę. Ekspozycja w osoczu (AUC) przy największej dawce była zasadniczo równoważna ekspozycji u ludzi podczas stosowania dawki początkowej z zalecanego zakresu 100-140 mg na dobę.¹⁷

W badaniu tym zaobserwowano statystycznie istotny wzrost częstości występowania:

• Raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki
• Gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki

Należy jednak podkreślić, że znaczenie wyników tych badań rakotwórczości przeprowadzonych na szczurach dla ludzi nie jest w pełni poznane i wymaga dalszej analizy.¹⁸