Właściwości farmakodynamiczne dazatynibu

Dazatynib należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, inhibitorów kinazy proteinowej (kod ATC: L01EA02). Jest to silny, subnanomolarny inhibitor kinazy BCR-ABL, działający w zakresie stężeń 0,6-0,8 nM. Substancja ta charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania, hamując aktywność kinazy BCR-ABL oraz rodziny kinaz SRC, przy jednoczesnym hamowaniu innych wybranych kinaz onkogennych, w tym c-KIT, kinazy receptora efryny (EPH) oraz receptora PDGFβ. Co istotne, dazatynib łączy się zarówno z nieaktywną, jak i aktywną postacią enzymu BCR-ABL, co stanowi ważny aspekt jego skuteczności klinicznej.¹

Mechanizm działania

Badania in vitro wykazały aktywność dazatynibu w liniach komórek białaczkowych reprezentujących zarówno warianty białaczki wrażliwej, jak i opornej na imatynib. Dane z badań przedklinicznych wskazują, że dazatynib ma zdolność przełamywania oporności wynikającej z kilku mechanizmów, takich jak: zwiększona ekspresja BCR-ABL, mutacje domeny kinazy BCR-ABL, aktywacja alternatywnych dróg sygnalizacyjnych obejmujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK) oraz zwiększona ekspresja genu determinującego oporność wielolekową. Co więcej, dazatynib wykazuje zdolność hamowania kinaz rodziny SRC już w stężeniach subnanomolarnych.²

W modelach in vivo przeprowadzono kilka oddzielnych eksperymentów z wykorzystaniem mysiego modelu przewlekłej białaczki szpikowej (CML). Wykazano, że dazatynib skutecznie zapobiega progresji fazy przewlekłej CML do fazy blastycznej oraz wydłuża czas przeżycia myszy z komórkami CML pobranymi od pacjentów i przeszczepionymi do różnych lokalizacji w organizmie myszy, w tym także do ośrodkowego układu nerwowego. Zdolność dazatynibu do działania w OUN jest istotną przewagą tego leku.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania dazatynibu

Wszechstronna ocena skuteczności klinicznej dazatynibu obejmuje szereg badań klinicznych przeprowadzonych w różnych populacjach pacjentów z CML i Ph+ ALL. Kluczowym aspektem tej oceny były badania fazy I, II oraz III, które dostarczyły istotnych danych na temat skuteczności leku.

Wczesne badania kliniczne

W badaniach fazy I uzyskano odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną we wszystkich fazach CML oraz w Ph+ ALL u pierwszych 84 pacjentów. Co istotne, odpowiedź ta była trwała we wszystkich fazach CML i Ph+ ALL, a pacjenci byli obserwowani przez okres do 27 miesięcy.⁴

Następnie przeprowadzono cztery otwarte badania kliniczne II fazy z jednym ramieniem, bez grupy kontrolnej, których celem było określenie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dazatynibu u pacjentów z CML w różnych fazach choroby (faza przewlekła, faza akceleracji lub mieloblastyczna postać przełomu blastycznego), u których stwierdzono oporność lub nietolerancję imatynibu. Dodatkowo przeprowadzono nieporównawcze badanie z randomizacją pacjentów w fazie przewlekłej, u których nie uzyskano odpowiedzi po wstępnym leczeniu imatynibem w dawce 400 lub 600 mg. W tych badaniach początkowa dawka dazatynibu wynosiła 70 mg dwa razy na dobę, z możliwością modyfikacji w celu poprawy skuteczności lub opanowania toksyczności.⁵

Badania fazy III

W celu porównania skuteczności różnych schematów dawkowania dazatynibu przeprowadzono dwa randomizowane, otwarte badania III fazy, które oceniały efektywność podawania leku raz na dobę w porównaniu do schematu z podawaniem dwa razy na dobę. Ponadto przeprowadzono otwarte, randomizowane, porównawcze badanie fazy III u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej.⁶

Skuteczność dazatynibu oceniano na podstawie kilku parametrów, w tym odpowiedzi hematologicznych i cytogenetycznych. Dodatkowo trwałość odpowiedzi oraz oszacowane wskaźniki przeżycia dostarczyły istotnych dowodów na kliniczną skuteczność leku. Badaniami klinicznymi objęto łącznie 2712 pacjentów, z czego 23% miało ≥ 65 lat, a 5% miało ≥ 75 lat, co umożliwiło ocenę skuteczności leku w różnych grupach wiekowych.⁷

Faza przewlekła CML – Pacjenci nowo zdiagnozowani

Istotne dane dotyczące skuteczności dazatynibu u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej pochodzą z międzynarodowego, otwartego, wieloośrodkowego, randomizowanego, porównawczego badania III fazy. W badaniu tym pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej dazatynib w dawce 100 mg raz na dobę lub imatynib w dawce 400 mg raz na dobę.⁸

Punkty końcowe badania

Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek potwierdzonej całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. complete cytogenetic response, cCCyR) w ciągu 12 miesięcy. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas trwania cCCyR, czas do wystąpienia cCCyR, odsetek chorych z większą odpowiedzią molekularną (ang. major molecular response, MMR), czas do wystąpienia MMR, czas przeżycia wolny od progresji (ang. progression free survival, PFS) oraz całkowite przeżycie (ang. overall survival, OS). Inne istotne wyniki skuteczności obejmowały odsetek chorych z CCyR i z całkowitą odpowiedzią molekularną (CMR).⁹

Charakterystyka pacjentów

Do badanych grup zrandomizowano łącznie 519 pacjentów: 259 do grupy otrzymującej dazatynib i 260 do grupy otrzymującej imatynib. Charakterystyka wyjściowa pacjentów była dobrze zrównoważona między obydwoma grupami badanymi pod względem wieku (mediana wieku wynosiła 46 lat w grupie dazatynibu i 49 lat w grupie imatynibu, z pacjentami w wieku 65 lat i więcej stanowiącymi odpowiednio 10% i 11%), płci (kobiety stanowiły odpowiednio 44% i 37%) oraz rasy (rasa kaukaska odpowiednio 51% i 55%, rasa azjatycka 42% i 37%).¹⁰

Rozkład według skali Hasforda był podobny w obu grupach leczenia: niskie ryzyko stwierdzono u 33% pacjentów w grupie dazatynibu i 34% w grupie imatynibu, ryzyko pośrednie odpowiednio u 48% i 47%, a wysokie ryzyko u 19% pacjentów w obu grupach.¹¹

Wyniki leczenia

W minimalnym okresie obserwacji wynoszącym 12 miesięcy, 85% pacjentów randomizowanych do grupy dazatynibu i 81% pacjentów randomizowanych do grupy imatynibu wciąż otrzymywało leczenie pierwszej linii. Zaprzestanie leczenia w ciągu 12 miesięcy z powodu progresji choroby wystąpiło u 3% pacjentów leczonych dazatynibem i 5% pacjentów leczonych imatynibem.¹²

W dłuższym okresie obserwacji (co najmniej 60 miesięcy), 60% pacjentów randomizowanych do grupy dazatynibu i 63% pacjentów randomizowanych do grupy imatynibu nadal otrzymywało leczenie pierwszej linii. Zaprzestanie leczenia w ciągu 60 miesięcy z powodu progresji choroby wystąpiło u 11% pacjentów leczonych dazatynibem i 14% pacjentów leczonych imatynibem.¹³

Odpowiedź cytogenetyczna i molekularna

W ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia potwierdzoną całkowitą odpowiedź cytogenetyczną (cCCyR) osiągnięto u statystycznie większego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej dazatynib w porównaniu do grupy otrzymującej imatynib. Skuteczność dazatynibu była konsekwentnie wykazywana w różnych podgrupach, uwzględniających wiek, płeć i stopień ryzyka według skali Hasforda przed rozpoczęciem leczenia.¹⁴

U pacjentów z potwierdzoną CCyR mediana czasu do wystąpienia cCCyR po 60-miesięcznym okresie obserwacji wynosiła 3,1 miesiąca w grupie dazatynibu i 5,8 miesiąca w grupie imatynibu. U pacjentów z większą odpowiedzią molekularną (MMR) mediana czasu do uzyskania MMR po 60-miesięcznym okresie obserwacji wynosiła 9,3 miesiąca w grupie dazatynibu i 15,0 miesięcy w grupie imatynibu. Wyniki te są zgodne z wartościami uzyskanymi po 12, 24 i 36 miesiącach.¹⁵

Wskaźniki cCCyR w grupach leczonych dazatynibem i imatynibem w poszczególnych punktach czasowych były następujące:

• po 3 miesiącach: 54% vs 30%
• po 6 miesiącach: 70% vs 56%
• po 9 miesiącach: 75% vs 63%
• po 24 miesiącach: 80% vs 74%
• po 36 miesiącach: 83% vs 77%
• po 48 miesiącach: 83% vs 79%
• po 60 miesiącach: 83% vs 79%

¹⁶

Wskaźniki MMR w grupach leczonych dazatynibem i imatynibem w poszczególnych punktach czasowych wynosiły:

• po 3 miesiącach: 8% vs 0,4%
• po 6 miesiącach: 27% vs 8%
• po 9 miesiącach: 39% vs 18%
• po 12 miesiącach: 46% vs 28%
• po 24 miesiącach: 64% vs 46%
• po 36 miesiącach: 67% vs 55%
• po 48 miesiącach: 73% vs 60%
• po 60 miesiącach: 76% vs 64%

¹⁷

Głęboka odpowiedź molekularna

Odsetek pacjentów osiągających współczynnik BCR-ABL o wartości ≤ 0,01% (zmniejszenie 4-log) w dowolnym czasie był większy w grupie leczonych dazatynibem w porównaniu z grupą leczonych imatynibem (54,1% vs 45%). Podobnie, odsetek pacjentów osiągających współczynnik BCR-ABL o wartości ≤0,0032% (zmniejszenie 4,5-log) w dowolnym czasie był większy w grupie leczonych dazatynibem w porównaniu z grupą leczonych imatynibem (44% vs 34%).¹⁸

Wskaźniki MMR w grupach ryzyka

Wskaźnik MMR w dowolnym czasie, w każdej z grup ryzyka określonych przez wskaźnik Hasforda, był większy w grupie leczonych dazatynibem w porównaniu z grupą leczonych imatynibem:

• niskie ryzyko: 90% vs 69%
• pośrednie ryzyko: 71% vs 65%
• wysokie ryzyko: 67% vs 54%

¹⁹

Znaczenie wczesnej odpowiedzi molekularnej

Dodatkowa analiza wykazała, że więcej pacjentów leczonych dazatynibem (84%) uzyskało wczesną odpowiedź molekularną (definiowaną jako poziom BCR-ABL ≤ 10% po 3 miesiącach) w porównaniu do pacjentów leczonych imatynibem (64%). Pacjenci uzyskujący wczesną odpowiedź molekularną mieli mniejsze ryzyko transformacji, wyższy wskaźnik czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) oraz wyższy wskaźnik całkowitego przeżycia (OS).²⁰

^{10% po 3 miesiącach 37 (15,7) 5/37 (13,5) 73,8% (52,0; 86,8) 80,6% (63,5; 90,2)”>21}

Progresja choroby i przeżycie

Progresję choroby w badaniu definiowano jako zwiększenie liczby białych krwinek pomimo odpowiedniego leczenia, utratę CHR, częściowej CyR lub CCyR, przejście do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego lub zgon. Szacowany 60-miesięczny odsetek przeżyć wolnych od progresji wynosił 88,9% (CI: 84% – 92,4%) zarówno w grupie leczonej dazatynibem, jak i imatynibem. Przejście w ciągu 60 miesięcy do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego występowało u mniejszej liczby pacjentów leczonych dazatynibem (n=8; 3%) w porównaniu z pacjentami leczonymi imatynibem (n=15; 5,8%).²²

Szacowany 60-miesięczny odsetek przeżyć pacjentów leczonych dazatynibem i imatynibem wynosił odpowiednio 90,9% (CI: 86,6% – 93,8%) i 89,6% (CI: 85,2% – 92,8%). Nie odnotowano istotnych różnic w całkowitym czasie przeżycia (OS) (HR 1,01; 95% CI: 0,58 – 1,73; p=0,9800) ani czasie przeżycia bez progresji choroby (PFS) (HR 1,00; 95% CI: 0,58 – 1,72; p=0,9998) między dazatynibem a imatynibem.²³

Mutacje BCR-ABL

W przypadku pacjentów, którzy zgłosili progresję choroby lub przerwali leczenie dazatynibem lub imatynibem, przeprowadzono sekwencjonowanie BCR-ABL na dostępnych próbkach krwi. W obu grupach leczenia zaobserwowano podobne wskaźniki mutacji. Wśród mutacji wykrytych u pacjentów leczonych dazatynibem znalazły się: T315I, F317I/L i V299L. W grupie leczonej imatynibem stwierdzono odmienny zakres mutacji. Istotną informacją kliniczną jest to, że na podstawie danych in vitro, dazatynib nie wykazuje aktywności przeciw mutacji T315I.²⁴

Faza przewlekła CML – Oporność lub nietolerancja na wcześniejsze leczenie imatynibem

U pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu przeprowadzono dwa badania kliniczne, które dostarczyły cennych danych na temat skuteczności dazatynibu w terapii drugiej linii. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności w tych badaniach była duża odpowiedź cytogenetyczna (ang. major cytogenetic response, MCyR).²⁵

Badanie 1

Badanie to było otwarte, randomizowane, nieporównawcze, wieloośrodkowe, przeprowadzone u pacjentów, u których wstępne leczenie imatynibem w dawce 400 lub 600 mg było nieskuteczne. Pacjentów losowo przydzielano (2:1) do grupy otrzymującej dazatynib (70 mg dwa razy na dobę) lub imatynib (400 mg dwa razy na dobę). Przeniesienie do alternatywnego ramienia badania było dopuszczalne w przypadku progresji choroby lub nietolerancji leczenia mimo zmiany dawkowania.²⁶

Badanie objęło 150 pacjentów: 101 przydzielono losowo do grupy otrzymującej dazatynib, a 49 do grupy otrzymującej imatynib (wszyscy byli oporni na imatynib). Mediana czasu od momentu rozpoznania do randomizacji wynosiła 64 miesiące dla pacjentów otrzymujących dazatynib i 52 miesiące dla pacjentów otrzymujących imatynib. Wszyscy pacjenci byli wcześniej intensywnie leczeni. Całkowitą odpowiedź hematologiczną (CHR) po wcześniejszym leczeniu imatynibem uzyskano u 93% spośród wszystkich pacjentów. Wcześniejszą dużą odpowiedź cytogenetyczną (MCyR) po leczeniu imatynibem osiągnęło 28% pacjentów w ramieniu dazatynibu i 29% pacjentów w ramieniu imatynibu.²⁷

Mediana czasu leczenia wyniosła 23 miesiące dla dazatynibu (przy 44% pacjentów leczonych > 24 miesiące) oraz 3 miesiące dla imatynibu (przy 10% pacjentów leczonych > 24 miesiące). W ramieniu dazatynibu 93% pacjentów, a w ramieniu imatynibu 82% pacjentów osiągnęło całkowitą odpowiedź hematologiczną (CHR) przed przeniesieniem do innego ramienia leczenia. ^{24 do chwili obecnej) oraz 3 miesiące dla imatynibu (przy 10% pacjentów leczonych > 24 do chwili obecnej). Dziewięćdziesiąt trzy procent pacjentów w ramieniu dazatynibu i 82% pacjentów w ramieniu imatynibu osiągnęło całkowitą odpowiedź hematologiczną (CHR) przed przeniesieniem do innego ramienia leczenia.”>28}

W 3. miesiącu w ramieniu dazatynibu obserwowano częściej dużą odpowiedź cytogenetyczną (MCyR) (36%) niż w ramieniu imatynibu (29%). Co istotne, w ramieniu dazatynibu 22% pacjentów osiągnęło całkowitą odpowiedź cytogenetyczną (CCyR), podczas gdy w ramieniu imatynibu tylko 8% pacjentów osiągnęło taką odpowiedź. Po dłuższym czasie leczenia i okresie obserwacji (mediana 24 miesięcy) MCyR osiągnęło 53% pacjentów leczonych dazatynibem (CCyR u 44%) i 33% pacjentów leczonych imatynibem (CCyR u 18%) przed przeniesieniem do innego ramienia leczenia.²⁹

Spośród pacjentów, którzy przed włączeniem do badania otrzymywali imatynib w dawce 400 mg, MCyR osiągnęło 61% pacjentów otrzymujących dazatynib i 50% pacjentów otrzymujących imatynib.³⁰

Ocena trwałości odpowiedzi wykazała, że na podstawie metody Kaplana-Meiera, odsetek pacjentów, u których MCyR utrzymała się przez 1 rok, wynosił 92% (95% CI: [85%-100%]) dla dazatynibu (CCyR 97%, 95% CI: [92%-100%]) i 74% (95% CI: [49%-100%]) dla imatynibu (CCyR 100%). Odsetek pacjentów, u których MCyR utrzymała się przez 18 miesięcy, wynosił 90% (95% CI: [82%-98%]) dla dazatynibu (CCyR 94%, 95% CI: [87%-100%]) i 74% (95% CI: [49%-100%]) dla imatynibu (CCyR 100%).³¹

Na podstawie oceny wg Kaplana-Meiera, odsetek pacjentów, którzy mieli roczny okres przeżycia bez postępu choroby (PFS), wynosił 91% (95% CI: [85%-97%]) dla dazatynibu i 73% (95% CI: [54%-91%]) dla imatynibu. Odsetek pacjentów, którzy mieli dwuletni PFS, wynosił 86% (95% CI: [78%-93%]) dla dazatynibu i 65% (95% CI: [43%-87%]) dla imatynibu.³²

Niepowodzenie leczenia, zdefiniowane jako progresja choroby lub przeniesienie do innego programu leczenia (brak odpowiedzi, nietolerancja badanego produktu leczniczego, itp.), obserwowano u 43% pacjentów z ramienia dazatynibu oraz u 82% pacjentów z ramienia imatynibu. Odsetek większej odpowiedzi molekularnej (definiowanej jako BCR-ABL/kontrolowane transkrypty ≤ 0,1% przez RQ-PCR w próbkach krwi obwodowej) przed przeniesieniem do innego ramienia leczenia wynosił 29% dla dazatynibu i 12% dla imatynibu.³³

Badanie 2

U pacjentów wykazujących oporność lub nietolerancję na imatynib przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie z jednym ramieniem. Badaniem objęto pacjentów, u których podczas leczenia imatynibem wystąpiły istotne objawy toksyczności, uniemożliwiające dalsze leczenie. Łącznie 387 pacjentów otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (288 z opornością oraz 99 z nietolerancją na imatynib).³⁴

Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wyniosła 61 miesięcy. Większość pacjentów (53%) otrzymywała wcześniej imatynib przez ponad 3 lata. Większość pacjentów z opornością (72%) otrzymywała > 600 mg imatynibu. Oprócz leczenia imatynibem, 35% pacjentów otrzymywało wcześniejszą chemioterapię, 65% otrzymywało wcześniej interferon, a u 10% wykonywano uprzednio przeszczepienie komórek macierzystych szpiku. U 38% pacjentów stwierdzono obecność podstawowych mutacji, które są odpowiedzialne za oporność na imatynib. ^{600 mg imatynibu. Dodatkowo do leczenia imatynibem, 35% pacjentów otrzymywała wcześniejszą chemioterapię, 65% otrzymywało wcześniej interferon, a u 10% wykonywano uprzednio przeszczepienie komórek macierzystych szpiku. U trzydziestu ośmiu procent pacjentów stwierdzono obecność podstawowych mutacji, o których wiadomo, że są odpowiedzialne za oporność na imatynib.”>35}

Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 24 miesiące, przy 51% pacjentów leczonych > 24 miesiące. Dużą odpowiedź cytogenetyczną (MCyR) osiągnięto u 55% pacjentów opornych na imatynib i u 82% pacjentów, którzy nie tolerowali imatynibu. Po minimalnym czasie obserwacji wynoszącym 24 miesiące, u 21 spośród 240 pacjentów, którzy osiągnęli dużą odpowiedź cytogenetyczną (MCyR), stwierdzono progresję choroby i u tych pacjentów nie osiągnięto mediany czasu trwania MCyR. ^{24 do chwili obecnej. […] MCyR osiągnięto u 55% pacjentów opornych na imatynib i u 82% pacjentów, którzy nie tolerowali imatynibu. Po minimalnym czasie obserwacji wynoszącym 24 miesiące, u 21 spośród 240 pacjentów, którzy osiągnęli dużą odpowiedź cytogenetyczną (MCyR) stwierdzono progresję choroby i u tych pacjentów nie osiągnięta została mediana czasu trwania dużej odpowiedzi cytogenetycznej (MCyR).”>36}

Na podstawie oceny wg Kaplana-Meiera, 95% (95% CI: [92%-98%]) pacjentów utrzymało MCyR przez 1 rok, a 88% (95% CI: [83%-93%]) utrzymało MCyR przez 2 lata. Odsetek pacjentów, u których CCyR utrzymała się przez 1 rok, wynosił 97% (95% CI: [94%-99%]), a przez 2 lata 90% (95% CI: [86%-95%]). Warto zauważyć, że 42% pacjentów opornych na imatynib, którzy nie uzyskali wcześniej MCyR po zastosowaniu imatynibu (n= 188), uzyskało MCyR po podaniu dazatynibu.³⁷

W badaniach zidentyfikowano 45 różnych typów mutacji BCR-ABL u 38% pacjentów. Całkowitą odpowiedź hematologiczną lub MCyR uzyskano u pacjentów z wieloma typami mutacji BCR-ABL związanymi z opornością na imatynib, z wyjątkiem mutacji T315I.³⁸

Zaawansowane fazy CML i Ph+ ALL

Faza akceleracji CML

U pacjentów wykazujących oporność lub nietolerancję imatynibu w fazie akceleracji CML przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie z jednym ramieniem. Łącznie 174 pacjentów otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (161 z opornością oraz 13 z nietolerancją imatynibu). Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wynosiła 82 miesiące. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 14 miesięcy, przy czym 31% pacjentów było leczonych > 24 miesiące. Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 46% (oceniony u 41 pacjentów z CCyR). ^{24 do chwili obecnej. Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 46% (oceniony u 41 pacjentów z CCyR).”>39}

Mieloblastyczna postać przełomu blastycznego CML

U pacjentów wykazujących oporność lub nietolerancję imatynibu w mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego CML przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie z jednym ramieniem. Łącznie 109 pacjentów otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (99 z opornością oraz 10 z nietolerancją imatynibu). Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wynosiła 48 miesięcy. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 3,5 miesiąca, przy czym 12% pacjentów było leczonych > 24 miesiące. Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 68% (oceniony u 19 pacjentów z CCyR). ^{24 do chwili obecnej. Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 68% (oceniony u 19 pacjentów z CCyR).”>40}

Limfoblastyczna postać przełomu blastycznego CML i Ph+ ALL

U pacjentów z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML oraz z Ph+ ALL wykazujących oporność lub nietolerancję na wcześniejsze leczenie imatynibem przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie z jednym ramieniem. Łącznie 48 pacjentów z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (42 z opornością oraz 6 z nietolerancją imatynibu). Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wynosiła 28 miesięcy. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 3 miesiące, przy czym 2% pacjentów było leczonych > 24 miesiące. Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 50% (oceniony u wszystkich 22 leczonych pacjentów z CCyR). ^{24 miesięcy do chwili obecnej. Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 50% (oceniony u wszystkich 22 leczonych pacjentów z CCyR).”>41}

Dodatkowo 46 pacjentów z Ph+ ALL otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (44 z opornością oraz 2 z nietolerancją imatynibu). Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wynosiła 18 miesięcy. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 3 miesiące, przy czym 7% pacjentów było leczonych > 24 miesiące. Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 52% (oceniony u wszystkich 25 leczonych pacjentów z CCyR). ^{24 miesięcy do chwili obecnej. Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 52% (oceniony u wszystkich 25 leczonych pacjentów z CCyR).”>42}

Warto podkreślić, że w tych grupach pacjentów szybko osiągano dużą odpowiedź hematologiczną (MaHR) – w większości przypadków w ciągu 35 dni od pierwszej dawki dazatynibu dla pacjentów z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML oraz w ciągu 55 dni dla pacjentów z Ph+ ALL.⁴³

Badania kliniczne III fazy u pacjentów z CML i Ph+ ALL – optymalizacja dawkowania

Faza przewlekła CML – optymalizacja dawkowania

W badaniu fazy przewlekłej CML u pacjentów opornych na imatynib głównym punktem końcowym była duża odpowiedź cytogenetyczna (MCyR). Łącznie 670 pacjentów, z których 497 było opornych na imatynib, randomizowano do grup otrzymujących dazatynib w różnych schematach dawkowania: 100 mg raz na dobę, 140 mg raz na dobę, 50 mg dwa razy na dobę lub 70 mg dwa razy na dobę.⁴⁴

Mediana czasu leczenia dla wszystkich pacjentów nadal leczonych z co najmniej 5-letnim okresem obserwacji (n=205) wynosiła 59 miesięcy (zakres 28-66 miesięcy). Mediana czasu leczenia dla wszystkich pacjentów po 7-letniej obserwacji wynosiła 29,8 miesięcy (zakres < 1–92,9 miesięcy).<sup data-drug="Dasatinib Viatris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mediana czasu leczenia dla wszystkich pacjentów nadal leczonych z co najmniej 5-letnim okresem obserwacji (n=205) wynosiła 59 miesięcy (zakres 28 66 miesięcy). Mediana czasu leczenia dla wszystkich pacjentów po 7-letniej obserwacji wynosiła 29,8 miesięcy (zakres 45

Skuteczność osiągnięto we wszystkich grupach leczonych dazatynibem podawanym jeden raz na dobę. Dla pierwszorzędowego punktu końcowego (różnica w MCyR 1,9%; z 95% przedziałem ufności [-6,8% – 10,6%]) wykazano porównywalną skuteczność (nie stwierdzono mniejszej) w stosunku do podawania 2 razy na dobę; jednakże przy zastosowaniu schematu dawkowania 100 mg raz na dobę wykazano zwiększone bezpieczeństwo i tolerancję.⁴⁶

Faza zaawansowana CML i Ph+ ALL – optymalizacja dawkowania

W badaniu dotyczącym fazy zaawansowanej CML i Ph+ ALL głównym punktem końcowym była duża odpowiedź hematologiczna (MaHR). Łącznie 611 pacjentów randomizowano do grup otrzymujących dazatynib w dawce 140 mg raz na dobę lub 70 mg dwa razy na dobę. Mediana czasu leczenia wynosiła około 6 miesięcy (zakres 0,03–31 miesięcy).⁴⁷

Dla głównego punktu końcowego określającego skuteczność, podawanie raz na dobę miało porównywalną skuteczność (nie stwierdzono mniejszej) do podawania dwa razy na dobę (różnica MaHR 0,8%; z 95% przedziałem ufności [-7,1% – 8,7%]); jednakże przy zastosowaniu schematu dawkowania 140 mg raz na dobę wykazano zwiększone bezpieczeństwo i tolerancję.⁴⁸

Mediany czasu przeżycia i wskaźniki odpowiedzi dla poszczególnych faz choroby przedstawiały się następująco:

• U pacjentów z CML w fazie akceleracji leczonych schematem 140 mg raz na dobę nie osiągnięto mediany MaHR i mediany całkowitego przeżycia, a mediana PFS wynosiła 25 miesięcy.
• U pacjentów z mieloblastyczną postacią przełomu blastycznego leczonych schematem 140 mg raz na dobę mediana MaHR wynosiła 8 miesięcy, mediana PFS wynosiła 4 miesiące, a mediana całkowitego przeżycia 8 miesięcy.
• U pacjentów z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego leczonych schematem 140 mg raz na dobę mediana MaHR wynosiła 5 miesięcy, mediana PFS wynosiła 5 miesięcy, a mediana całkowitego przeżycia 11 miesięcy.
• U pacjentów z Ph+ ALL leczonych schematem 140 mg raz na dobę mediana MaHR wynosiła 5 miesięcy, mediana PFS wynosiła 4 miesiące, a mediana całkowitego przeżycia 7 miesięcy.

⁴⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Dzieci i młodzież z CML

Skuteczność dazatynibu u dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej oceniano w dwóch badaniach klinicznych: w badaniu fazy I mającym na celu ustalenie właściwej dawki leku oraz w badaniu fazy II. Spośród 130 pacjentów z CML-CP leczonych w tych badaniach, 84 pacjentów (wyłącznie z badania II fazy) to pacjenci z nowo rozpoznaną CML CP, a 46 pacjentów (17 z badania I fazy i 29 z badania II fazy) to pacjenci z nietolerancją lub opornością na wcześniejsze leczenie imatynibem.⁵⁰

W tych badaniach 97 dzieci i młodzieży z CML CP leczono dazatynibem w tabletkach w dawce 60 mg/m² pc. raz na dobę (dawka maksymalna 100 mg raz na dobę u pacjentów z dużą powierzchnią ciała). Pacjenci byli leczeni do chwili wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.⁵¹

Kluczowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności były: całkowita odpowiedź cytogenetyczna (CCyR), większa odpowiedź cytogenetyczna (MCyR) i większa odpowiedź molekularna (MMR). Wyniki leczenia przedstawiały się następująco:

⁵²

W badaniu I fazy, po co najmniej 7 latach obserwacji, u 17 pacjentów z CML CP z opornością lub nietolerancją imatynibu, mediana czasu trwania PFS wynosiła 53,6 miesiąca, a wskaźnik OS wynosił 82,4%.⁵³

W badaniu II fazy u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w postaci tabletek, oszacowany wskaźnik 24-miesięcznych PFS wśród 51 pacjentów z nowo rozpoznaną CML CP wynosił 94,0% (82,6; 98,0), a wśród 29 pacjentów z CML CP z opornością lub nietolerancją imatynibu wynosił 81,7% (61,4; 92,0). Po 24 miesiącach obserwacji wskaźnik OS u pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą wynosił 100%, a u pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu wynosił 96,6%.⁵⁴

W badaniu II fazy u 1 pacjenta z nowo rozpoznaną chorobą i u 2 pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu nastąpiła progresja choroby do CML w fazie blastycznej.⁵⁵

U 33 dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną CML CP stosowano dazatynib proszek do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 72 mg/m² pc. Ta dawka odpowiada ekspozycji mniejszej o 30% w porównaniu z zalecaną dawką. U tych pacjentów wskaźnik CCyR wynosił 87,9% [95% CI: (71,8-96,6)], a wskaźnik MMR 45,5% [95% CI: (28,1-63,6)] po 12 miesiącach.⁵⁶

Wśród dzieci i młodzieży z CML CP leczonych dazatynibem, którzy wcześniej otrzymywali imatynib, mutacjami wykrywanymi pod koniec leczenia były: T315A, E255K i F317L. Jednak przed leczeniem mutacje E255K i F317L również były wykrywane. U pacjentów z nowo rozpoznaną CML CP nie wykryto żadnych mutacji pod koniec leczenia.⁵⁷

Dzieci i młodzież z ALL

Skuteczność produktu Dasatinib Viatris w skojarzeniu z chemioterapią oceniano w badaniu głównym z udziałem dzieci powyżej jednego roku życia i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL. W tym wieloośrodkowym badaniu II fazy, z historyczną grupą kontrolną, 106 dzieciom i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, z czego 104 pacjentów miało potwierdzoną Ph+ ALL, podawano dazatynib w dawce dobowej 60 mg/m² w sposób ciągły przez maksymalnie 24 miesiące, w skojarzeniu z chemioterapią.⁵⁸

82 pacjentów otrzymywało wyłącznie dazatynib w postaci tabletek, a 24 pacjentów przynajmniej raz przyjęło dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej, z czego 8 pacjentów stosowało wyłącznie dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Schemat chemioterapii podstawowej był taki sam jak w badaniu AIEOP-BFM ALL 2000 (protokół standardowej chemioterapii wielolekowej).⁵⁹

Głównym punktem końcowym do oceny skuteczności był odsetek 3-letnich przeżyć wolnych od zdarzeń (ang. event-free survival, EFS), który wynosił 65,5% (55,5; 73,7). Odsetek ujemnych wyników badania w kierunku minimalnej choroby resztkowej (ang, minimal residual disease, MRD) oceniany na podstawie rearanżacji genów Ig/TCR wyniósł 71,7% do końca konsolidacji u wszystkich leczonych pacjentów. Kiedy odsetek ten określono u 85 pacjentów z możliwymi do oceny wynikami badania Ig/TCR, jego szacunkowa wartość wyniosła 89,4%. Odsetek ujemnych wyników badania w kierunku minimalnej choroby resztkowej na koniec indukcji i konsolidacji mierzony metodą cytometrii przepływowej wyniósł odpowiednio 66,0% i 84,0%.⁶⁰