Właściwości farmakokinetyczne
Dasatinib SUN 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu zostały dokładnie ocenione w grupie 229 zdrowych, dorosłych ochotników oraz 84 pacjentów. Badania te dostarczyły kompleksowych danych dotyczących procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku.¹

Wchłanianie leku

Dazatynib charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga w czasie od 0,5 do 3 godzin po przyjęciu dawki. Zwiększenie średniej ekspozycji (AUCτ) jest w przybliżeniu proporcjonalne do zwiększenia dawki w zakresie od 25 mg do 120 mg podawanych dwa razy na dobę.²

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Badania wykazały istotny wpływ posiłków na farmakokinetykę dazatynibu. Po podaniu jednorazowej dawki 100 mg dazatynibu w 30 minut po posiłku bogatotłuszczowym obserwowano 14% wzrost średniej wartości AUC. Natomiast posiłek ubogotłuszczowy podany 30 minut przed przyjęciem dazatynibu powodował 21% wzrost średniej wartości AUC. Choć pokarm wpływa na wchłanianie leku, te zmiany nie są klinicznie istotne.³

Istotną obserwacją jest również zmienność ekspozycji na dazatynib w zależności od obecności pokarmu. Zmienność ta jest największa w przypadku podawania na czczo (47% CV), mniejsza przy posiłku o małej zawartości tłuszczu (39% CV), a najmniejsza przy posiłku wysokotłuszczowym (32% CV).⁴

Zmienność ekspozycji

Analiza farmakokinetyki populacyjnej pacjentów wykazała, że zmienność ekspozycji na dazatynib wynika głównie ze zmienności w biodostępności (44% CV), a w mniejszym stopniu ze względu na zmienność osobniczą w biodostępności i wartości klirensu (odpowiednio 30% i 32% CV). Ta losowa zmienność ekspozycji nie powinna jednak wpływać na łączną ekspozycję, skuteczność ani bezpieczeństwo stosowania leku.⁵

Okres półtrwania

Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu u pacjentów wynosi około 5-6 godzin, co ma istotne znaczenie dla ustalenia odpowiedniego schematu dawkowania.⁶ W innych badaniach określono, że średni końcowy okres półtrwania wynosi od 3 do 5 godzin.⁷

Dystrybucja leku

Dazatynib charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji u pacjentów, wynoszącą 2505 l (współczynnik zmienności 93%), co wskazuje na szerokie rozprowadzanie leku w przestrzeni pozanaczyniowej. Badania in vitro wykazały, że w klinicznie istotnych stężeniach dazatynib wiąże się z białkami osocza w około 96%.⁸

Metabolizm

Dazatynib podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie człowieka, z udziałem licznych enzymów. Po podaniu zdrowym ochotnikom 100 mg dazatynibu znakowanego węglem [¹⁴C], niezmieniona forma leku stanowiła zaledwie 29% całkowitej radioaktywności krążącej w osoczu. Analiza stężeń metabolitów w osoczu oraz ich aktywności in vitro wskazuje, że nie odgrywają one istotnej roli w obserwowanych właściwościach farmakologicznych dazatynibu.⁹

Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm dazatynibu jest izoenzym CYP3A4 z grupy cytochromu P450, co ma istotne znaczenie w kontekście potencjalnych interakcji lekowych.¹⁰

Eliminacja

Średni pozorny klirens dazatynibu po podaniu doustnym wynosi 363,8 l/godz. (CV% 81,3%), co świadczy o szybkiej eliminacji leku z organizmu.¹¹

Dazatynib jest wydalany głównie z kałem, przede wszystkim w postaci metabolitów. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki dazatynibu znakowanego węglem [¹⁴C], około 89% dawki zostało wydalone w ciągu 10 dni, przy czym 85% radioaktywności stwierdzano w kale, a jedynie 4% w moczu. Niezmieniony dazatynib stanowił 0,1% całości wydalanej z moczem i 19% całości wydalanej z kałem, natomiast pozostała część to metabolity.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dazatynibu po podaniu jednorazowym oceniono u 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami (dawka 50 mg) oraz u 5 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (dawka 20 mg), porównując je z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami (dawka 70 mg).¹³

Wyniki badań wykazały, że:

• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby średnie wartości Cmax i AUC dazatynibu (dostosowane do dawki 70 mg) były zmniejszone odpowiednio o 47% i 8% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby.¹⁴
• U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby średnie wartości Cmax i AUC dazatynibu (dostosowane do dawki 70 mg) były zmniejszone odpowiednio o 43% i 28% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby.¹⁵

Zaburzenia nerek

Nie przeprowadzono szczegółowych badań farmakokinetyki dazatynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jest to uzasadnione faktem, że dazatynib i jego metabolity są w znikomym stopniu wydalane przez nerki.¹⁶

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę dazatynibu oceniano również u 104 dzieci i młodzieży z białaczką lub guzami litymi, z czego 72 pacjentów otrzymywało produkt w postaci tabletek, a 32 w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.¹⁷

Wyniki badań u pediatrycznych pacjentów wykazały, że:

• Ekspozycja na dazatynib z normalizacją dawki (Cavg, Cmin i Cmax) była zbliżona u 21 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej (CP-CML) oraz 16 pacjentów z Ph+ ALL.¹⁸
• Farmakokinetykę dazatynibu w postaci tabletek oceniano u 72 dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką lub z guzami litymi. Lek podawano w dawkach doustnych od 60 do 120 mg/m² pc. raz na dobę i od 50 do 110 mg/m² pc. dwa razy na dobę.¹⁹
• Badania wykazały szybkie wchłanianie dazatynibu, ze średnim Tmax obserwowanym po 0,5-6 godzinach i średnim czasem półtrwania wynoszącym 2-5 godzin dla wszystkich poziomów dawkowania i grup wiekowych.²⁰
• Farmakokinetyka dazatynibu była proporcjonalna do dawki, co objawiało się zależnym od dawki zwiększeniem ekspozycji u dzieci i młodzieży.²¹
• Nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce dazatynibu pomiędzy dziećmi a młodzieżą.²²
• Średnia geometryczna wartości Cmax, AUC (0-T) i AUC (INF) znormalizowanych względem dawki dazatynibu była podobna u dzieci i młodzieży po zastosowaniu różnych poziomów dawkowania.²³

Na podstawie symulacji opartej na modelu farmakokinetyki populacyjnej przewidziano, że zalecane dawkowanie zależne od przedziałów masy ciała, opisane dla tabletek, powinno zapewnić podobną ekspozycję, jak dawka tabletek wynosząca 60 mg/m² pc. Dane te należy uwzględnić przy zmianie postaci leku z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie.²⁴

Parametry farmakokinetyczne dazatynibu – podsumowanie