Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dasatinib SUN 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Dasatinib SUN

Dazatynib, substancja czynna leku Dasatinib SUN, została poddana szczegółowej ocenie bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych obejmujących eksperymenty in vitro oraz in vivo na różnych gatunkach zwierząt, w tym myszach, szczurach, małpach i królikach. Badania te dostarczyły kluczowych informacji na temat profilu toksykologicznego i potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku.¹

Toksyczność pierwotna

W badaniach przedklinicznych toksyczność pierwotna dazatynibu manifestowała się głównie w trzech układach organizmu: pokarmowym, krwiotwórczym i limfatycznym. U szczurów i małp obserwowano szczególnie wyraźną toksyczność dotyczącą układu pokarmowego, który stanowił główny organ docelowy i czynnik ograniczający dawkę substancji. Jelito zostało zidentyfikowane jako kluczowy narząd docelowy dla działań niepożądanych dazatynibu u obu tych gatunków.²

W układzie krwiotwórczym u szczurów odnotowano zmiany parametrów krwinek czerwonych o nasileniu od nieznacznego do umiarkowanego, którym towarzyszyły zmiany w szpiku kostnym. Podobne zmiany zaobserwowano również u małp, jednak z mniejszą częstością występowania.³

Toksyczność w układzie limfatycznym u szczurów charakteryzowała się zmniejszeniem liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie oraz grasicy, a także zmniejszeniem masy organów limfatycznych. Istotne jest, że zaobserwowane zmiany w układzie pokarmowym, krwiotwórczym i limfatycznym miały charakter odwracalny i ustępowały po zakończeniu leczenia dazatynibem.⁴

Wpływ na nerki

W długoterminowych badaniach na małpach, trwających do 9 miesięcy, zmiany w nerkach ograniczały się do zwiększonej mineralizacji śródmiąższowej bez innych istotnych efektów patologicznych.⁵

Wpływ na hemostazę i układ sercowo-naczyniowy

W badaniu oceniającym ostrą toksyczność po podaniu pojedynczej dawki doustnej dazatynibu u małp zaobserwowano wystąpienie krwotoku skórnego. Interesująco, podobnych objawów nie wykazano w badaniach na małpach i szczurach przy wielokrotnym podawaniu leku. U szczurów dazatynib hamował agregację płytek krwi in vitro i wydłużał czas krwawienia in vivo, jednak nie powodował samoistnych krwotoków.⁶

Badania in vitro wskazały na potencjalne działanie dazatynibu na kanał potasowy hERG oraz na włókna Purkinje’go, co sugerowało możliwość wydłużenia czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jednak w badaniu przeprowadzonym in vivo z pojedynczą dawką dazatynibu u małp z zachowaną świadomością, monitorowanych metodą telemetryczną, nie wykazano zmian odstępu QT ani innych zaburzeń w zapisie EKG.⁷

Potencjał genotoksyczny

Ocena potencjału genotoksycznego dazatynibu przyniosła niejednoznaczne wyniki. Substancja nie wykazała działania mutagennego w badaniach na komórkach bakteryjnych (test Amesa), ani genotoksyczności w teście mikrojądrowym przeprowadzonym in vivo u szczurów. Zaobserwowano natomiast efekt klastogenny (powodujący uszkodzenia chromosomów) in vitro na dzielących się komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO).⁸

Wpływ na płodność i rozwój embrionalno-płodowy

W standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego u szczurów dazatynib nie wpływał na płodność samców i samic. Jednakże w dawkach zbliżonych do stosowanych u ludzi, substancja powodowała obumieranie płodów. W badaniach rozwoju embrionalno-płodowego odnotowano również obumieranie embrionów oraz zmniejszoną liczebność miotów u szczurów. Ponadto, zarówno u szczurów jak i u królików, dazatynib powodował zmiany w układzie kostnym płodów.⁹

Szczególnie istotne jest, że zmiany te występowały po dawkach, które nie wywoływały toksyczności u samic ciężarnych. Wskazuje to na selektywną toksyczność dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy, co może mieć kluczowe znaczenie dla oceny ryzyka stosowania leku u kobiet w ciąży.¹⁰

Immunosupresja i fototoksyczność

U myszy dazatynib wykazywał działanie immunosupresyjne zależne od dawki. Istotne jest, że immunosupresję można było skutecznie kontrolować poprzez zmniejszenie dawki i/lub modyfikację schematu dawkowania.¹¹

W badaniach fototoksyczności in vitro na mysich fibroblastach, w których oceniano wychwyt neutralnego promieniowania czerwonego, dazatynib wykazywał działanie fototoksyczne. Jednak w badaniach in vivo po jednorazowym podaniu dazatynibu bezwłosym samicom myszy, w dawkach powodujących ekspozycję do 3 razy większą niż ekspozycja występująca u ludzi po zastosowaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC), nie stwierdzono działania fototoksycznego.¹²

Potencjał karcinogenny

W dwuletnim badaniu karcinogenności dazatynib podawano szczurom drogą doustną w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę. Największa dawka powodowała ekspozycję w osoczu (AUC) porównywalną z ekspozycją u ludzi po podaniu dawki początkowej z zalecanego zakresu od 100 mg do 140 mg na dobę.¹³

W badaniu tym zaobserwowano statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki dazatynibu. Dodatkowo, u samców otrzymujących małe dawki substancji odnotowano zwiększoną częstość występowania gruczolaka prostaty. Znaczenie tych wyników badań rakotwórczości na szczurach dla bezpieczeństwa stosowania dazatynibu u ludzi nie zostało jednoznacznie określone i wymaga dalszej analizy.¹⁴