Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania dazatynibu

Lek Dasatinib SUN wymaga szczególnej uwagi klinicznej ze względu na szereg ważnych interakcji oraz działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas terapii. Poniżej przedstawiono kluczowe zagadnienia, które należy uwzględnić podczas prowadzenia leczenia tym produktem leczniczym.¹

Klinicznie istotne interakcje

Dazatynib jest zarówno substratem, jak i inhibitorem cytochromu P450 (CYP)3A4, co stwarza ryzyko istotnych klinicznie interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez ten enzym lub wpływającymi na jego aktywność.²

Należy unikać jednoczesnego stosowania dazatynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna czy sok grejpfrutowy), ponieważ może to prowadzić do zwiększonej ekspozycji na dazatynib.³

Stosowanie dazatynibu z induktorami CYP3A4 (takimi jak deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital czy preparaty ziela dziurawca) może znacząco zmniejszyć ekspozycję na lek, zwiększając ryzyko niepowodzenia terapii. U pacjentów leczonych dazatynibem należy stosować alternatywne leki o słabszym działaniu indukującym CYP3A4.⁴

Jednoczesne stosowanie dazatynibu z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (takimi jak astemizol, terfenadyna, cisapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl czy alkaloidy sporyszu) wymaga szczególnej ostrożności ze względu na możliwość zwiększenia ekspozycji na te leki.⁵

Należy unikać jednoczesnego stosowania antagonistów receptora histaminowego H2 (np. famotydyny) oraz inhibitorów pompy protonowej (np. omeprazolu) z dazatynibem, ponieważ mogą one zmniejszać ekspozycję na lek. W przypadku leków zawierających wodorotlenek glinu/magnezu, należy je podawać co najmniej 2 godziny przed lub 2 godziny po przyjęciu dazatynibu.⁶

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową dazatynibu, jednak zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas leczenia tych pacjentów ze względu na ograniczone dane kliniczne.⁷

Ważne działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Leczenie dazatynibem wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości. Objawy te występują wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.⁸

Wskazane jest regularne monitorowanie morfologii krwi z rozmazem (CBC):

• U dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL leczonych monoterapią dazatynibem – co tydzień przez pierwsze 2 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.⁹
• U dorosłych oraz dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej – co 2 tygodnie przez 12 tygodni, a następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.¹⁰
• U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią – przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii CBC należy wykonywać co 2 dni aż do ustąpienia objawów.¹¹

Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zazwyczaj odwracalne i ustępuje po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki.¹²

Krwawienie

U pacjentów otrzymujących dazatynib obserwowano przypadki krwawień o różnym nasileniu. W badaniach klinicznych u pacjentów z CML w fazie przewlekłej (n=548) krwawienie stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 1% pacjentów.¹³

U pacjentów z CML w fazie zaawansowanej opisywano poważne powikłania krwotoczne, w tym:

• Krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) stopnia 3. lub 4. u 1% pacjentów, w jednym przypadku zakończone zgonem, związane z małopłytkowością stopnia 4.¹⁴
• Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. u 6% pacjentów, wymagające często przerwania leczenia i podania preparatów krwi.¹⁵
• Inne krwawienia stopnia 3. lub 4. u 2% pacjentów.¹⁶

Większość działań niepożądanych związanych z krwawieniem u pacjentów była zazwyczaj powiązana z małopłytkowością stopnia 3. lub 4.¹⁷

Badania in vitro i in vivo wykazały, że dazatynib wpływa w sposób odwracalny na aktywację płytek krwi. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów stosujących leki hamujące czynność płytek krwi lub leki przeciwzakrzepowe.¹⁸

Retencja płynów

Podczas leczenia dazatynibem może dochodzić do retencji płynów o różnym nasileniu. W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 5% pacjentów w grupie stosującej dazatynib po co najmniej 60 miesiącach obserwacji.¹⁹

U pacjentów z CML w fazie zaawansowanej leczonych dazatynibem ciężką retencję płynów obserwowano u 6% pacjentów. W badaniach klinicznych u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL retencję płynów stopnia 3. lub 4. odnotowano u 8% pacjentów, w tym:

• Wysięk w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. u 7% pacjentów²⁰
• Wysięk do osierdzia u 1% pacjentów²¹
• Niekardiogenny obrzęk płuc stopnia 3. lub 4. i nadciśnienie płucne u 1% pacjentów²²

W przypadku objawów wskazujących na wysięk w jamie opłucnej (duszność, suchy kaszel) zaleca się wykonanie zdjęcia radiologicznego klatki piersiowej. W przypadku wysięku stopnia 3. lub 4. może być konieczny drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu.²³

Działania niepożądane związane z retencją płynów są zwykle leczone objawowo – za pomocą leków moczopędnych i krótkich kursów glikokortykosteroidów.²⁴

Pacjenci w wieku 65 lat i starsi mają większe ryzyko wystąpienia wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca, dlatego wymagają ściślejszego monitorowania.²⁵

U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano również przypadki chłonkotoku.²⁶

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (przedwłośniczkowego tętniczego nadciśnienia płucnego potwierdzonego poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca). TNP było zgłaszane zarówno po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, jak i po dłuższym okresie terapii, nawet po ponad roku leczenia.²⁷

Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy przeprowadzić ocenę kliniczną pacjenta pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych chorób sercowo-płucnych. U każdego pacjenta z objawami choroby serca zaleca się wykonanie badania echokardiograficznego na początku leczenia. Badanie to należy również rozważyć u pacjentów z czynnikami ryzyka chorób serca lub płuc.²⁸

Jeśli w trakcie leczenia u pacjenta wystąpi duszność i zmęczenie, należy przeprowadzić diagnostykę różnicową, uwzględniającą wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach. Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie na czas przeprowadzania diagnostyki.²⁹

Jeśli nie zidentyfikowano innej przyczyny lub jeśli objawy nie ustępują po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki, należy rozważyć rozpoznanie TNP. Diagnostykę należy przeprowadzić zgodnie z wytycznymi standardowego postępowania. W przypadku potwierdzenia TNP należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem.³⁰

U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu stosowania tego leku.³¹

Wydłużenie odstępu QT

Badania in vitro wykazały, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT).³²

W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, po co najmniej 60-miesięcznej obserwacji, wydłużenie odcinka QTc jako działanie niepożądane stwierdzono u mniej niż 1% pacjentów leczonych dazatynibem. Mediana zmian QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 3,0 msec.³³

U pacjentów, którzy mają wydłużony odstęp QTc lub u których może dojść do jego wydłużenia, dazatynib należy stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności. Do grupy ryzyka należą:

• Pacjenci z hipokalemią lub hipomagnezemią³⁴
• Pacjenci z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT³⁵
• Pacjenci przyjmujący leki przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT³⁶
• Pacjenci leczeni dużą dawką skumulowaną antracykliny³⁷

Przed rozpoczęciem terapii dazatynibem należy skorygować niedobory potasu i magnezu.³⁸

Działania niepożądane związane z sercem

Podczas terapii dazatynibem zgłaszano występowanie poważnych działań niepożądanych dotyczących układu sercowo-naczyniowego, takich jak:

• Zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca³⁹
• Wysięk osierdziowy⁴⁰
• Zaburzenia rytmu serca i kołatanie serca⁴¹
• Zawał serca (w tym zakończony zgonem)⁴²

Działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego występują częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub z chorobą serca w wywiadzie. Konieczne jest dokładne monitorowanie pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie, hiperlipidemia, cukrzyca, lub z chorobą serca w wywiadzie (np. wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych).⁴³

W przypadku wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności serca (ból w klatce piersiowej, skrócenie oddechu, obfite pocenie się) zaleca się przerwanie podawania dazatynibu i rozważenie alternatywnego leczenia CML. Po ustąpieniu objawów należy przeprowadzić ocenę czynnościową przed ewentualnym wznowieniem leczenia.⁴⁴

Dazatynib można podać ponownie w niezmienionej dawce w przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (≤ stopnia 2.), a w przypadku ciężkich działań niepożądanych (≥ stopnia 3.) w zmniejszonej dawce.⁴⁵

Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych z dazatynibem.⁴⁶

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dazatynibu, wiąże się z ryzykiem wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej (TMA).⁴⁷

Jeśli u pacjenta przyjmującego dazatynib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na wystąpienie TMA, należy:

1. Przerwać leczenie dazatynibem⁴⁸
2. Przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 (ang. a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif) i przeciwciał przeciwko ADAMTS13⁴⁹
3. Nie wznawiać leczenia dazatynibem w przypadku stwierdzenia zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13⁵⁰

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) może dojść do reaktywacji zakażenia po zastosowaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. W niektórych przypadkach prowadziło to do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu.⁵¹

Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy:

1. Wykonać badania przesiewowe w kierunku zakażenia HBV u wszystkich pacjentów⁵²
2. W przypadku dodatniego wyniku badania serologicznego w kierunku HBV (również u pacjentów z aktywną chorobą) lub u pacjentów, u których wykryto zakażenie HBV w trakcie leczenia, skonsultować się ze specjalistą ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B⁵³
3. Nosicieli HBV wymagających leczenia dazatynibem należy ściśle monitorować pod kątem objawów aktywnego zakażenia HBV przez cały okres leczenia oraz przez kilka miesięcy po jego zakończeniu⁵⁴

Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży

W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP raportowano następujące działania niepożądane związane ze wzrostem i rozwojem kości:

• U pacjentów z opornością/nietolerancją imatynibu po co najmniej 2 latach leczenia dazatynibem: 6 przypadków (4,6%) działań niepożądanych związanych ze wzrostem i rozwojem kości, w tym opóźnienie zrastania się nasad kości, osteopenię, opóźnienie wzrostu i ginekomastię (1 przypadek ciężki – opóźnienie wzrostu stopnia 3.)⁵⁵
• U dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL otrzymujących dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią, po maksymalnie 2 latach leczenia: 1 przypadek (0,6%) działań niepożądanych – osteopenia stopnia 1.⁵⁶

U dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem w badaniach klinicznych obserwowano opóźnienie wzrostu. Po maksymalnie 2 latach leczenia zaobserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu w takim samym stopniu, jak przy zastosowaniu samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi lub nieprawidłowościami w innych parametrach laboratoryjnych.⁵⁷

Zaleca się regularne monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży.⁵⁸

Substancje pomocnicze

Dasatinib SUN zawiera laktozę jednowodną. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy całkowitej lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Zawartość laktozy jednowodnej w poszczególnych dawkach leku wynosi:

⁵⁹⁶⁰