Działania niepożądane dazatynibu

Dazatynib (Dasatinib Stada) to lek stosowany w leczeniu białaczek z chromosomem Philadelphia (Ph+). Jak każdy lek, może powodować działania niepożądane, które występują z różną częstością i nasileniem. Poniższe zestawienie przedstawia szczegółową analizę profilu bezpieczeństwa dazatynibu na podstawie danych klinicznych obejmujących ekspozycję na lek u 2900 pacjentów, w tym 2388 dorosłych z opornością lub nietolerancją imatynibu oraz 188 dzieci i młodzieży.¹

Ogólny profil bezpieczeństwa

U większości pacjentów przyjmujących dazatynib wystąpiły działania niepożądane podczas leczenia. W populacji 2712 pacjentów leczonych dazatynibem, u 520 (19%) doszło do przerwania terapii z powodu działań niepożądanych.²

Mediana czasu leczenia u dorosłych pacjentów z ALL Ph+ wynosiła 6,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca), natomiast u dzieci i młodzieży 26,3 miesiąca (zakres 0 do 99,6 miesiąca).³

Najczęstsze działania niepożądane

Wśród najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych wymienia się:

• Zaburzenia hematologiczne: mielosupresja (w tym niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość)
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha
• Zatrzymanie płynów: wysięk opłucnowy, obrzęki obwodowe
• Bóle: bóle mięśniowo-szkieletowe, ból głowy
• Inne: zmęczenie, gorączka, krwawienia

Szczegółowa analiza działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane występujące u pacjentów leczonych dazatynibem, z uwzględnieniem klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania:⁴

Częstotliwość występowania działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco:<sup data-drug="Dasatinib Stada" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do 5

• Bardzo często: ≥ 1/10 (występuje u więcej niż 1 na 10 pacjentów)
• Często: ≥ 1/100 do < 1/10 (występuje u 1 do 10 na 100 pacjentów)
• Niezbyt często: ≥ 1/1 000 do < 1/100 (występuje u 1 do 10 na 1000 pacjentów)
• Rzadko: ≥ 1/10 000 do < 1/1 000 (występuje u 1 do 10 na 10 000 pacjentów)
• Częstość nieznana: nie można ocenić na podstawie dostępnych danych

Szczegółowa charakterystyka najważniejszych działań niepożądanych

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, granulocytopenii oraz małopłytkowości. U pacjentów, u których wystąpiło zahamowanie czynności szpiku kostnego stopnia 3. lub 4., powrót wartości morfotycznych krwi do normy następował w większości przypadków po krótkim okresie wstrzymania podawania i (lub) obniżenia dawki. U 5% pacjentów konieczne było trwałe zakończenie leczenia.⁶

Krwawienia

U pacjentów przyjmujących dazatynib zgłoszono działania niepożądane związane z krwawieniem po stosowanym leczeniu, począwszy od wybroczyn i krwawienia z nosa po krwotoki z przewodu pokarmowego oraz krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym stopnia 3. lub 4.⁷

Zatrzymanie płynów

Różne działania niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc oraz wysięk w jamie osierdzia z obrzękiem powierzchownym lub bez takiego obrzęku, można określić łącznie jako „zatrzymanie płynów”. W badaniu po co najmniej 60 miesiącach obserwacji, działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów po leczeniu dazatynibem obejmowały wysięk w jamie opłucnej (28%), obrzęki powierzchowne (14%), nadciśnienie płucne (5%), obrzęk uogólniony (4%) i wysięk w jamie osierdzia (4%).<sup data-drug="Dasatinib Stada" data-section="Działania niepożądane" title="Różne działania niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc oraz wysięk w jamie osierdzia z obrzękiem powierzchownym lub bez takiego obrzęku, można określić łącznie jako zatrzymanie płynów. W badaniu po co najmniej 60 miesiącach obserwacji, działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów po leczeniu dazatynibem obejmowały wysięk w jamie opłucnej (28%), obrzęki powierzchowne (14%), nadciśnienie płucne (5%), obrzęk uogólniony (4%) i wysięk w jamie osierdzia (4%). Zastoinową niewydolność serca/zaburzenia czynności serca i obrzęk płuc odnotowano u 8

Wysięk w jamie opłucnej

Wysięk opłucnowy jest jednym z najczęstszych działań niepożądanych związanych z dazatynibem. Skumulowana częstość występowania wysięku w jamie opłucnej (dowolnego stopnia) u pacjentów leczonych dazatynibem wynosiła:⁹

• 10% po 12 miesiącach
• 14% po 24 miesiącach
• 19% po 36 miesiącach
• 24% po 48 miesiącach
• 28% po 60 miesiącach

Nawrotowy wysięk opłucnowy wystąpił łącznie u 46 pacjentów leczonych dazatynibem. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego stopnia 1. lub 2. wynosiła 114 tygodni (zakres: 4 do 299 tygodni). ^{8 epizodów wysięku opłucnowego. […] Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego stopnia 1. lub 2. wynosiła 114 tygodni (zakres: 4 do 299 tygodni).”>10}

Wysięk opłucnowy był zazwyczaj odwracalny i ustępował po odstawieniu dazatynibu i zastosowaniu diuretyków lub innych odpowiednich metod leczenia wspomagającego. Wśród pacjentów leczonych dazatynibem, u których wystąpił wysięk opłucnowy (n=73):¹¹

• u 45 (62%) przerwano podawanie leku
• u 30 (41%) obniżono jego dawkę
• 34 (47%) pacjentów otrzymało diuretyki
• 23 (32%) otrzymało kortykosteroidy
• 20 (27%) otrzymało zarówno kortykosteroidy, jak i diuretyki
• u 9 (12%) pacjentów wykonano terapeutyczny drenaż jamy opłucnej

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano tętnicze nadciśnienie płucne (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca). TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad rocznym leczeniu. U pacjentów z TNP obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia dazatynibem.¹²

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych u pacjentów przyjmujących dazatynib zgłaszano wydłużenie odstępu QTc. U dwudziestu jeden pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie odstępu QTcF > 500 ms. ^{500 ms.”>13}

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.¹⁴

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa dazatynibu stosowanego w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z ALL Ph+ był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa u dorosłych oraz oczekiwanymi działaniami związanymi z chemioterapią, z wyjątkiem niższego odsetka przypadków wysięku opłucnowego u dzieci i młodzieży w porównaniu do dorosłych.¹⁵

U dzieci i młodzieży z ALL Ph+ leczonych dazatynibem w sposób ciągły w skojarzeniu z chemioterapią (N=126), najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥10%) były:¹⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

Chociaż profil bezpieczeństwa dazatynibu u osób w podeszłym wieku i w populacji młodszych pacjentów był podobny, u pacjentów w wieku 65 lat i starszych bardziej prawdopodobne było wystąpienie zarówno częściej obserwowanych działań niepożądanych, takich jak:¹⁷

• zmęczenie
• wysięk opłucnowy
• duszność
• kaszel
• krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego
• zaburzenia apetytu

Jak również rzadziej obserwowanych działań niepożądanych, takich jak:

• wzdęcia
• zawroty głowy
• wysięk osierdziowy
• zastoinowa niewydolność serca
• spadek masy ciała

Dlatego pacjentów w podeszłym wieku należy dokładnie monitorować podczas leczenia dazatynibem.

Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych

Badania hematologiczne

W badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono następujące nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3. lub 4.: neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość.¹⁸

Parametry biochemiczne

W badaniach klinicznych po co najmniej 60 miesiącach obserwacji odnotowano:¹⁹

• hipofosfatemię stopnia 3. lub 4. u 7% pacjentów
• podwyższone stężenie kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. u 1% pacjentów
• wzrost aktywności transaminaz stopnia 3. lub 4. u 1% pacjentów

Nie zaprzestano leczenia dazatynibem z powodu zaburzeń tych biochemicznych parametrów laboratoryjnych.²⁰

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.²¹

Osoby należące do personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:²²

Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel: + 48 22 49 21 301
Fax: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.