Właściwości farmakodynamiczne
Dasatinib Stada 80 mg

Mechanizm działania dazatynibu

Dazatynib jest silnym, subnanomolarnym inhibitorem kinazy BCR-ABL, działającym w bardzo niskim zakresie stężeń 0,6-0,8 nM. Jego wyjątkową cechą mechanizmu działania jest zdolność wiązania zarówno z nieaktywną, jak i aktywną postacią enzymu BCR-ABL. Ta właściwość odróżnia go od innych inhibitorów kinaz i ma kluczowe znaczenie w przełamywaniu oporności na leczenie.¹

Wielokierunkowe działanie dazatynibu obejmuje nie tylko hamowanie aktywności kinazy BCR-ABL, ale także oddziaływanie na rodzinę kinaz SRC. Dodatkowo lek hamuje aktywność wielu innych kinaz onkogennych, w tym:²

• c-KIT
• kinazy receptora efryny (EPH)
• receptor PDGFβ

Co istotne, dazatynib wykazuje aktywność w subnanomolarnych stężeniach przeciwko kinazom rodziny SRC, co rozszerza jego spektrum działania przeciwnowotworowego.³

Przełamywanie oporności na imatynib

W badaniach przedklinicznych wykazano, że dazatynib skutecznie przełamuje oporność na imatynib wynikającą z różnych mechanizmów, takich jak:⁴

• zwiększona ekspresja BCR-ABL
• mutacje domeny kinazy BCR-ABL
• aktywacja alternatywnych dróg sygnalizacyjnych z udziałem kinaz rodziny SRC (LYN, HCK)
• nadekspresja genu determinującego oporność wielolekową

Badania in vitro potwierdziły aktywność dazatynibu zarówno w liniach komórek białaczkowych wrażliwych na imatynib, jak i opornych na ten lek, co wskazuje na jego szersze spektrum działania.⁵

Skuteczność kliniczna w badaniach

Badania wczesnych faz

Już w badaniach I fazy dazatynib wykazał obiecującą skuteczność, uzyskując odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną u pacjentów z ALL Ph+. Istotne jest, że odpowiedź ta okazała się trwała w czasie obserwacji sięgającej 27 miesięcy.⁶

Ocena skuteczności dazatynibu w badaniach klinicznych opierała się na kilku kluczowych parametrach:⁷

• odpowiedź hematologiczna
• odpowiedź cytogenetyczna
• trwałość odpowiedzi
• wskaźniki przeżycia

W badaniach klinicznych wzięło udział łącznie 2712 pacjentów, co daje solidną podstawę do oceny skuteczności. Wśród badanych 23% stanowili pacjenci w wieku ≥ 65 lat, a 5% w wieku ≥ 75 lat, co pozwala na ocenę skuteczności leku również w populacji osób starszych.⁸

Badania II fazy w ALL Ph+ z opornością lub nietolerancją imatynibu

W wieloośrodkowym, otwartym badaniu z jednym ramieniem oceniano skuteczność dazatynibu u pacjentów z ALL Ph+ wykazujących oporność na wcześniejsze leczenie imatynibem lub nietolerancję tego leku. W badaniu uczestniczyło 46 pacjentów z ALL Ph+, którzy otrzymywali dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę. W grupie tej 44 pacjentów wykazywało oporność na imatynib, a 2 nietolerancję tego leku.⁹

Mediana czasu od rozpoznania do rozpoczęcia leczenia dazatynibem wyniosła 18 miesięcy. Mediana czasu leczenia dazatynibem wynosiła 3 miesiące, przy czym 7% pacjentów było leczonych przez okres dłuższy niż 24 miesiące. Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach osiągnął 52% (oceniany u wszystkich leczonych pacjentów z całkowitą odpowiedzią cytogenetyczną). ^{24 miesięcy. Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 52% (oceniony u wszystkich leczonych pacjentów z CCyR).”>10}

Warto podkreślić, że u pacjentów z ALL Ph+ obserwowano szybkie osiągnięcie dużej odpowiedzi hematologicznej (MaHR) – w ciągu 55 dni od podania pierwszej dawki dazatynibu.¹¹

Wyniki przedstawione w powyższej tabeli pochodzą z badań, w których dawka początkowa dazatynibu wynosiła 70 mg dwa razy na dobę. Warto zaznaczyć, że aktualnie zalecana dawka początkowa może różnić się od stosowanej w badaniu.¹²

Należy zaznaczyć, że wyniki u pacjentów, którzy przeszli przeszczep szpiku po leczeniu dazatynibem, nie zostały w pełni ocenione.¹³

Badania III fazy – optymalizacja dawkowania

Przeprowadzono randomizowane, otwarte badania porównujące skuteczność dazatynibu podawanego raz na dobę z dazatynibem podawanym dwa razy na dobę. Poniżej przedstawiono wyniki z co najmniej 2-letniej i 7-letniej obserwacji od rozpoczęcia leczenia dazatynibem.¹⁴

W badaniu z udziałem pacjentów z ALL Ph+ głównym punktem końcowym była duża odpowiedź hematologiczna (MaHR). Łącznie 611 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej dazatynib w dawce 140 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej lek w dawce 70 mg dwa razy na dobę. Mediana czasu leczenia wynosiła około 6 miesięcy (zakres od 0,03 do 31 miesięcy).¹⁵

Analiza głównego punktu końcowego wykazała, że skuteczność podawania dazatynibu raz na dobę była porównywalna (non-inferiority) do skuteczności leku podawanego dwa razy na dobę (różnica MaHR 0,8%; z 95% przedziałem ufności [-7,1% – 8,7%]). Co istotne, przy zastosowaniu schematu dawkowania 140 mg raz na dobę wykazano zwiększone bezpieczeństwo i tolerancję leczenia.¹⁶

U pacjentów z ALL Ph+ leczonych według schematu 140 mg raz na dobę mediana czasu trwania dużej odpowiedzi hematologicznej (MaHR) wynosiła 5 miesięcy, mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) wynosiła 4 miesiące, a mediana przeżycia całkowitego – 7 miesięcy.¹⁷

Skuteczność u dzieci i młodzieży z ALL Ph+

Skuteczność dazatynibu w populacji pediatrycznej oceniano w skojarzeniu z chemioterapią w badaniu głównym z udziałem dzieci powyżej jednego roku życia i młodzieży z nowo rozpoznaną ALL Ph+.¹⁸

Metodologia badania pediatrycznego

W wieloośrodkowym badaniu II fazy z historyczną grupą kontrolną oceniano dazatynib podawany w uzupełnieniu do chemioterapii standardowej. W badaniu uczestniczyło 106 dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ALL Ph+, z czego u 104 pacjentów potwierdzono ALL Ph+. Pacjentom podawano dazatynib w dawce dobowej 60 mg/m² w sposób ciągły przez maksymalnie 24 miesiące, w skojarzeniu z chemioterapią.¹⁹

Sposób podania dazatynibu był zróżnicowany:²⁰

• 82 pacjentów otrzymywało wyłącznie dazatynib w postaci tabletek
• 24 pacjentów przynajmniej raz przyjęło dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej
• 8 pacjentów stosowało wyłącznie dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej

Stosowany schemat chemioterapii podstawowej był zgodny z protokołem AIEOP-BFM ALL 2000, który obejmuje standardową chemioterapię wielolekową.²¹

Wyniki skuteczności w populacji pediatrycznej

Głównym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniu pediatrycznym był odsetek 3-letnich przeżyć wolnych od zdarzeń (EFS), który wyniósł 65,5% (95% CI: 55,5; 73,7). Wynik ten wskazuje na znaczącą skuteczność terapii skojarzonej dazatynibu z chemioterapią w tej grupie wiekowej.²²

Oceniano również odpowiedź molekularną, mierzoną jako odsetek ujemnych wyników badania w kierunku minimalnej choroby resztkowej (MRD):²³

• 71,7% – odsetek ujemnych wyników badania MRD oceniany na podstawie rearanżacji genów Ig/TCR do końca konsolidacji u wszystkich leczonych pacjentów
• 89,4% – szacunkowa wartość tego odsetka u 85 pacjentów z możliwymi do oceny wynikami badania Ig/TCR
• 66,0% – odsetek ujemnych wyników badania MRD na koniec indukcji mierzony metodą cytometrii przepływowej
• 84,0% – odsetek ujemnych wyników badania MRD na koniec konsolidacji mierzony metodą cytometrii przepływowej

Powyższe wyniki wskazują na wysoką skuteczność terapii skojarzonej dazatynibu z chemioterapią w eradykacji choroby resztkowej, co ma kluczowe znaczenie dla długoterminowych wyników leczenia u dzieci i młodzieży z ALL Ph+.

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna

Dazatynib należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej, oznaczonej kodem ATC: L01EA02.²⁴