Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Dasatinib Stada

Profil bezpieczeństwa stosowania dazatynibu został kompleksowo oceniony w ramach badań nieklinicznych, obejmujących zarówno eksperymenty in vitro jak i in vivo, przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym myszach, szczurach, małpach oraz królikach.¹

Główne objawy toksyczności w badaniach nieklinicznych

Badania niekliniczne wykazały, że dazatynib wywołuje toksyczność dotyczącą przede wszystkim trzech układów: pokarmowego, krwiotwórczego i limfatycznego. W modelach zwierzęcych główne działania toksyczne koncentrowały się właśnie w tych układach.²

Toksyczność układu pokarmowego

W badaniach na szczurach i małpach zaobserwowano, że toksyczność dotycząca układu pokarmowego stanowiła czynnik ograniczający dawkę. Jelito było głównym organem docelowym dla toksycznego działania dazatynibu u obu tych gatunków zwierząt. Zmiany te były odwracalne i ustępowały po zakończeniu leczenia.³

Toksyczność układu krwiotwórczego

U szczurów, dazatynib powodował zmiany parametrów erytrocytów o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, którym towarzyszyły zmiany w obrębie szpiku kostnego. Podobne zmiany, lecz występujące z mniejszą częstością, zaobserwowano również u małp. Te nieprawidłowości były odwracalne i ustępowały po przerwaniu podawania leku.⁴

Toksyczność układu limfatycznego

W badaniach na szczurach toksyczność dotycząca układu limfatycznego obejmowała obniżenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie oraz grasicy, a także zmniejszenie masy organów limfatycznych. Podobnie jak w przypadku innych układów, zmiany te były odwracalne i ustępowały po zakończeniu leczenia.⁵

Wpływ na nerki

W badaniach długoterminowych prowadzonych na małpach przez okres do 9 miesięcy zmiany w nerkach ograniczały się do nasilenia śródmiąższowej mineralizacji nerek. Jest to istotne odkrycie z punktu widzenia tolerancji długotrwałego leczenia dazatynibem.⁶

Wpływ na układ krzepnięcia i krwawienia

W badaniu oceniającym ostrą toksyczność po doustnym podaniu pojedynczej dawki leku małpom, zaobserwowano krwotok skórny. Interesującym aspektem jest fakt, że podobnych objawów nie odnotowano w badaniach wielokrotnego dawkowania prowadzonych zarówno na małpach, jak i na szczurach. Dazatynib w badaniach in vitro hamował agregację płytek krwi u szczurów oraz wydłużał czas krwawienia z naskórka in vivo, jednakże nie powodował samoistnych krwotoków.⁷

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania in vitro wykazały potencjalne działanie dazatynibu na kanał potasowy hERG oraz na włókna Purkinjego, co sugerowało możliwość wydłużania czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jednak w badaniu in vivo przeprowadzonym na małpach, z zachowanym stanem świadomości, po podaniu jednorazowej dawki dazatynibu, w którym zastosowano metodę telemetryczną do uzyskiwania zapisu EKG, nie zaobserwowano zmian odstępu QT ani innych nieprawidłowości w zapisie elektrokardiograficznym.⁸

Potencjał genotoksyczny

Ocena potencjału genotoksycznego dazatynibu objęła szereg testów:

• Test Amesa na komórkach bakteryjnych in vitro – nie wykazano mutagenności dazatynibu⁹
• Test mikrojądrowy przeprowadzony in vivo u szczurów – nie wykazano genotoksyczności¹⁰
• Badania na dzielących się komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) in vitro – dazatynib wykazywał działanie klastogenne¹¹

Wpływ na płodność i rozwój płodu

W badaniach nieklinicznych oceniających wpływ dazatynibu na rozród i rozwój zaobserwowano, że:

• Dazatynib nie wpływał na płodność samców i samic w standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego u szczurów¹²
• W dawkach podobnych do stosowanych u ludzi, dazatynib indukował obumieranie płodów¹³
• W badaniach rozwoju embrionalno-płodowego, dazatynib powodował obumieranie embrionów oraz związaną z tym mniejszą liczebność miotów u szczurów¹⁴
• Zaobserwowano zmiany kośćca płodu zarówno u szczurów jak i u królików¹⁵
• Istotne jest, że zmiany te występowały po dawkach, które nie powodowały toksyczności u matek, co wskazuje na selektywną toksyczność dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy¹⁶

Immunosupresja

W badaniach na myszach dazatynib powodował immunosupresję, która była zależna od dawki. Co istotne z punktu widzenia klinicznego, możliwe było skuteczne kontrolowanie tego efektu poprzez obniżenie dawki i/lub zmianę schematu dawkowania.¹⁷

Fototoksyczność

Potencjał fototoksyczny dazatynibu oceniano w następujących badaniach:

• Badania in vitro na mysich fibroblastach, w których oceniano fototoksyczność w oparciu o wychwyt neutralnego promieniowania czerwonego – wykazano działanie fototoksyczne¹⁸
• Badania in vivo po jednorazowym podaniu dazatynibu samicom bezwłosych myszy w dawkach powodujących ekspozycję do 3 razy większą niż ekspozycja u ludzi – nie stwierdzono działania fototoksycznego¹⁹

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono dwuletnie badanie oceniające rakotwórczość dazatynibu u szczurów, którym podawano doustnie lek w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę. Zastosowanie największej dawki wiązało się z poziomem ekspozycji w osoczu (AUC) zasadniczo równoważnym ekspozycji u ludzi podczas stosowania dawki początkowej z zalecanego zakresu (100-140 mg na dobę).²⁰

W badaniu tym zaobserwowano:

• Statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki²¹
• Wzrost częstości występowania gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki²²

Należy podkreślić, że znaczenie wyników badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie jest w pełni poznane.²³