Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dasatinib Stada

Stosowanie dazatynibu wiąże się z szeregiem istotnych zagrożeń klinicznych, które wymagają szczególnej uwagi i monitorowania ze strony lekarza prowadzącego terapię. Niniejszy dokument przedstawia kompleksowe informacje na temat potencjalnych niebezpieczeństw oraz zalecanych środków ostrożności w trakcie leczenia tym lekiem.¹

Klinicznie istotne interakcje lekowe

Dazatynib jest zarówno substratem, jak i inhibitorem cytochromu P450 (CYP3A4), co stwarza ryzyko licznych interakcji z równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi. Należy uwzględnić następujące zagrożenia związane z interakcjami:²

• Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna, sok grejpfrutowy) mogą znacząco zwiększać ekspozycję na dazatynib, dlatego nie zaleca się ich równoczesnego stosowania u pacjentów przyjmujących ten lek.³
• Induktory CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, przetwory z dziurawca Hypericum perforatum) mogą istotnie obniżać ekspozycję na dazatynib, zwiększając potencjalne ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. W takich przypadkach zaleca się stosowanie alternatywnych produktów leczniczych o słabszym działaniu indukującym CYP3A4.⁴
• Substraty CYP3A4 – równoczesne stosowanie dazatynibu z substratami CYP3A4 może zwiększać ekspozycję na te substraty. Należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu dazatynibu z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, alkaloidy sporyszu).⁵
• Leki zmniejszające kwasowość żołądka – stosowanie antagonistów receptora H2 (np. famotydyna), inhibitorów pompy protonowej (np. omeprazol) oraz leków zawierających wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu może zmniejszać ekspozycję na dazatynib. Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora H2 i inhibitorów pompy protonowej. Preparaty zawierające wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu powinny być podawane nie później niż 2 godziny przed lub nie wcześniej niż 2 godziny po podaniu dazatynibu.⁶

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim) mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową dazatynibu na podstawie wyników badań farmakokinetycznych. Ze względu na ograniczenia badań klinicznych, zaleca się jednak zachowanie szczególnej ostrożności podczas podawania dazatynibu tym pacjentom.⁷

Istotne działania niepożądane związane ze stosowaniem dazatynibu

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Terapia dazatynibem wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, granulocytopenii i małopłytkowości. Zalecenia dotyczące monitorowania morfologii krwi różnią się w zależności od grupy pacjentów:⁸

• Dorośli pacjenci z ALL Ph+ leczeni dazatynibem w monoterapii – badanie morfologii krwi z rozmazem (CBCs) należy przeprowadzać co tydzień przez pierwsze 2 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.⁹
• Dzieci i młodzież z ALL Ph+ leczeni dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią – badanie CBC należy wykonywać przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBC należy wykonywać co 2 dni do ustąpienia objawów.¹⁰

Mielosupresja jest zazwyczaj odwracalna i ustępuje po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu jego dawki.¹¹

Krwawienia

Większość działań niepożądanych związanych z krwawieniem obserwowanych u pacjentów leczonych dazatynibem była zazwyczaj związana z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. Dodatkowo, badania in vitro i in vivo wskazują, że dazatynib wpływa w sposób odwracalny na aktywację płytek krwi. U pacjentów przyjmujących leki hamujące czynność płytek krwi lub przeciwzakrzepowe należy zachować szczególną ostrożność przy równoczesnym stosowaniu dazatynibu.¹²

Zatrzymanie płynów

Dazatynib może powodować retencję płynów, która stanowi poważne powikłanie terapii. Szczególną uwagę należy zwrócić na następujące aspekty:¹³

• U pacjentów z objawami wysięku w jamie opłucnej (duszność, suchy kaszel) należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej.¹⁴
• W przypadku wysięku w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. może być konieczny drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu.¹⁵
• Działania niepożądane związane z retencją płynów zazwyczaj leczy się objawowo, stosując leki moczopędne i krótkie kursy steroidów.¹⁶
• Pacjenci w wieku ≥65 lat są bardziej narażeni na wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca niż młodsi pacjenci, dlatego wymagają dokładniejszego monitorowania.¹⁷
• U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej leczonych dazatynibem odnotowano również przypadki chłonkotoku.¹⁸

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano przypadki przedwłośniczkowego tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP), potwierdzonego cewnikowaniem prawej komory i przedsionka serca. TNP może wystąpić zarówno na początku terapii, jak i po dłuższym okresie leczenia (ponad rok).¹⁹

Postępowanie w przypadku podejrzenia TNP obejmuje:²⁰

• Przed rozpoczęciem terapii należy zbadać pacjentów pod kątem objawów istniejących chorób układu krążenia i chorób płuc.²¹
• U każdego pacjenta z objawami choroby serca powinno się wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia; należy rozważyć jego wykonanie również u pacjentów z czynnikami ryzyka chorób serca lub płuc.²²
• W przypadku wystąpienia duszności i zmęczenia po rozpoczęciu leczenia należy ocenić czynniki etiologiczne (wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość, nacieki w płucach).²³
• Należy zmniejszyć dawkę lub przerwać leczenie dazatynibem podczas przeprowadzania oceny zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych.²⁴
• Jeśli nie stwierdzono innej przyczyny objawów lub brak poprawy po przerwaniu leczenia/zmniejszeniu dawki, należy rozważyć rozpoznanie TNP.²⁵
• W przypadku potwierdzenia TNP należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem.²⁶

U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia.²⁷

Wydłużenie odstępu QT

Badania in vitro wykazały, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT). Należy zachować ostrożność podczas stosowania dazatynibu u pacjentów:²⁸

• z hipokalemią lub hipomagnezemią
• z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT
• przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT
• leczonych dużą dawką skumulowaną antracykliny²⁹

Przed podaniem dazatynibu należy uzupełnić niedobór potasu oraz magnezu.³⁰

Wyniki badań klinicznych wskazują, że u 865 chorych na białaczkę leczonych dazatynibem, średnia zmiana odcinka QTc wyniosła 4-6 ms (wg wzoru Fridericii), a u 1% z 2182 pacjentów zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane. U 1% pacjentów obserwowano wydłużenie QTcF >500 ms.^{Kardiologiczne działania niepożądane}

U pacjentów leczonych dazatynibem stwierdzono kardiologiczne działania niepożądane, w tym:³²

• zastoinową niewydolność serca/zaburzenia czynności serca
• wysięk w jamie osierdzia
• zaburzenia rytmu serca
• kołatanie serca
• wydłużenie odstępu QT
• zawał serca (w tym przypadki zakończone zgonem)³³

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie:³⁴

• Pacjenci z czynnikami ryzyka (nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca)³⁵
• Pacjenci z chorobą serca w wywiadzie (np. wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych)³⁶

Wyżej wymienione grupy pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z zaburzeniami czynności serca, takich jak ból w klatce piersiowej, duszność i obfite pocenie się.³⁷

W przypadku wystąpienia objawów kardiologicznych zaleca się:³⁸

1. Przerwanie podawania dazatynibu
2. Rozważenie konieczności zastosowania alternatywnego leczenia
3. Wznowienie leczenia dazatynibem po powrocie pacjenta do zdrowia:
   • W niezmienionej dawce – w przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (stopnia ≤2)
   • W zmniejszonej dawce – w przypadku ciężkich działań niepożądanych (stopnia ≥3)³⁹

Pacjenci kontynuujący leczenie dazatynibem powinni być okresowo badani. Należy pamiętać, że pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu krążenia nie byli włączani do badań klinicznych.⁴⁰

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dazatynib, były związane z przypadkami mikroangiopatii zakrzepowej (TMA). Jeśli u pacjenta stosującego dazatynib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na TMA, należy:⁴¹

1. Przerwać leczenie dazatynibem
2. Przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif) i przeciwciał przeciwko ADAMTS13
3. Nie wznawiać leczenia dazatynibem w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13⁴²

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B może dojść do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dazatynibu. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, wymagających przeszczepienia wątroby lub skutkujących zgonem pacjenta.⁴³

Zalecane środki ostrożności obejmują:⁴⁴

• Wykonanie badań pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem⁴⁵
• Konsultację z ekspertem w zakresie chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) oraz u pacjentów, u których dodatni wynik testu w kierunku zakażenia wirusem HBV zostanie stwierdzony w trakcie leczenia⁴⁶
• Ścisłe monitorowanie nosicieli wirusa HBV wymagających leczenia dazatynibem pod kątem objawów subiektywnych i obiektywnych aktywnego zakażenia wirusem HBV przez cały okres trwania terapii i przez kilka miesięcy po jej zakończeniu⁴⁷

Wpływ na wzrost i rozwój u dzieci i młodzieży

W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie dazatynibu w skojarzeniu z chemioterapią u pacjentów z nowo rozpoznaną ALL Ph+, po maksymalnie 2 latach leczenia zgłoszono zdarzenie niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, u 1 (0,6%) pacjenta. Była to osteopenia stopnia 1.⁴⁸

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Laktoza: Produkt leczniczy Dasatinib Stada zawiera laktozę jednowodną. Nie należy stosować tego leku u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁴⁹

Sód: Produkt leczniczy Dasatinib Stada zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza, że uznaje się go za „wolny od sodu”.⁵⁰