Właściwości farmakokinetyczne
Dasatinib Stada 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu

Kompleksowa ocena właściwości farmakokinetycznych dazatynibu została przeprowadzona na podstawie badań obejmujących 229 zdrowych dorosłych ochotników oraz 84 pacjentów. Analiza wykazała charakterystyczny profil farmakokinetyczny tego inhibitora kinazy tyrozynowej, co ma istotne znaczenie dla optymalizacji schematów dawkowania w praktyce klinicznej.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym dazatynib charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z osiągnięciem stężenia maksymalnego w ciągu 0,5-3 godzin od momentu przyjęcia. Istotną cechą farmakokinetyki leku jest proporcjonalność wzrostu średniej ekspozycji (AUCt) względem zwiększenia dawki w zakresie od 25 mg do 120 mg przy podawaniu dwa razy na dobę. Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu u pacjentów wynosi około 5-6 godzin.²

Spożywanie posiłków wpływa na biodostępność dazatynibu. Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników po podaniu jednorazowej dawki 100 mg wykazały, że posiłek bogatotłuszczowy spożyty 30 minut przed podaniem leku powoduje 14% wzrost średniej wartości AUC. Z kolei ubogotłuszczowy posiłek podany w tym samym odstępie czasowym przed przyjęciem dazatynibu prowadzi do jeszcze wyraźniejszego, 21% zwiększenia średniej wartości AUC. Warto podkreślić, że obserwowane zmiany w ekspozycji spowodowane obecnością pokarmu nie są klinicznie istotne.³

Dystrybucja

Dazatynib cechuje się bardzo dużą pozorną objętością dystrybucji u pacjentów, która wynosi 2505 l przy współczynniku zmienności (CV%) na poziomie 93%. Tak wysoka wartość wskazuje na szeroki zakres dystrybucji leku w przestrzeni pozanaczyniowej. Badania in vitro wykazały, że w stężeniach istotnych klinicznie dazatynib wiąże się z białkami osocza w około 96%, co jest ważnym czynnikiem wpływającym na jego dystrybucję i potencjalne interakcje.⁴

Metabolizm

Dazatynib podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie człowieka przy udziale wielu enzymów. W badaniach z zastosowaniem dazatynibu znakowanego węglem ¹⁴C podawanego zdrowym ochotnikom w dawce 100 mg wykazano, że niezmieniona postać leku stanowi jedynie 29% radioaktywności krążącej w osoczu. Dokładna analiza stężeń metabolitów w osoczu oraz ich aktywności in vitro sugeruje, że metabolity nie odgrywają istotnej roli w obserwowanych właściwościach farmakologicznych dazatynibu. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tego związku jest cytochrom CYP3A4, co ma szczególne znaczenie w kontekście potencjalnych interakcji lekowych.⁵

Eliminacja

Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu wynosi od 3 do 5 godzin. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym osiąga wartość 363,8 l/godz. przy współczynniku zmienności CV% 81,3%. Lek jest wydalany głównie z kałem, przeważnie w postaci metabolitów.⁶

Badania z zastosowaniem pojedynczej dawki dazatynibu znakowanego węglem ¹⁴C wykazały, że około 89% podanej dawki zostaje wydalone w ciągu 10 dni. Z tej całkowitej ilości, 85% radioaktywności stwierdzono w kale, a jedynie 4% w moczu. Dazatynib w postaci niezmienionej stanowił 19% całości wydalanej z kałem oraz zaledwie 0,1% całości wydalanej z moczem, co wskazuje na dominującą rolę metabolizmu wątrobowego i wydalania z żółcią w eliminacji tego leku z organizmu.⁷

Wpływ zaburzeń czynności wątroby i nerek na farmakokinetykę

Przeprowadzono badania oceniające wpływ zaburzeń czynności wątroby na parametry farmakokinetyczne dazatynibu po podaniu jednorazowym. Badaniem objęto 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (dawka 50 mg) oraz 5 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (dawka 20 mg), porównując wyniki z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami, którym podawano 70 mg leku.⁸

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, po dokonaniu korekty do dawki 70 mg, średnie wartości Cmax i AUC dla dazatynibu były odpowiednio o 47% i 8% niższe w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. Z kolei u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby skorygowane wartości Cmax i AUC były odpowiednio o 43% i 28% niższe niż u osób zdrowych.⁹

Badania wydalania wykazały, że dazatynib i jego metabolity są wydalane przez nerki w znikomym stopniu, co ma znaczenie kliniczne w kontekście stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁰

Farmakokinetyka w populacji pediatrycznej

Parametry farmakokinetyczne dazatynibu oceniono łącznie u 104 dzieci i młodzieży z białaczką lub guzami litymi. Spośród badanych, 72 pacjentów otrzymywało lek w postaci tabletek, natomiast 32 w formie proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.¹¹

Szczegółową analizę farmakokinetyki dazatynibu w postaci tabletek przeprowadzono u 72 dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką albo z guzami litymi. Pacjentom podawano lek doustnie w dawkach od 60 do 120 mg/m² raz na dobę lub od 50 do 110 mg/m² dwa razy na dobę. Dane z dwóch badań wykazały, że dazatynib był szybko wchłaniany, ze średnim czasem osiągnięcia stężenia maksymalnego (Tmax) między 0,5 a 6 godzin oraz średnim czasem półtrwania wynoszącym od 2 do 5 godzin dla wszystkich poziomów dawkowania i grup wiekowych.¹²

Wykazano, że farmakokinetyka dazatynibu jest proporcjonalna do dawki, z zależnym od dawki zwiększeniem ekspozycji u młodych pacjentów. Nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce leku pomiędzy dziećmi a młodzieżą. Średnia geometryczna wartości Cmax, AUC(0-T) i AUC(INF) znormalizowanych względem dawki dazatynibu okazała się podobna u dzieci i młodzieży po zastosowaniu różnych poziomów dawkowania.¹³

Analiza oparta na modelu farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że zalecane dawkowanie zależne od przedziałów masy ciała dla tabletek powinno zapewnić podobną ekspozycję jak dawka tabletek wynosząca 60 mg/m². Te dane należy uwzględnić przy planowaniu zmiany postaci leku z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie.¹⁴

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych dazatynibu