Właściwości farmakodynamiczne octanu glatirameru

Octan glatirameru należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, a dokładniej inne leki immunostymulujące, oznaczone kodem ATC: L03AX13. Copaxone zawiera jako substancję czynną octan glatirameru, który jest solą octanową syntetycznych polipeptydów, zawierającą cztery naturalnie występujące aminokwasy: kwas L-glutaminowy, L-alaninę, L-tyrozynę i L-lizynę w określonych stosunkach molowych.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania octanu glatirameru w leczeniu rzutowych postaci stwardnienia rozsianego nie został w pełni wyjaśniony. Aktualne badania sugerują, że skuteczność terapeutyczna leku polega na modulacji procesów immunologicznych. Wyniki badań przeprowadzonych zarówno na modelach zwierzęcych, jak i u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wskazują, że octan glatirameru wchodzi w interakcje z komórkami wrodzonego układu immunologicznego, w tym:²

• monocytami
• komórkami dendrytycznymi
• komórkami B

Te komórki wrodzonego układu immunologicznego pod wpływem octanu glatirameru modulują z kolei funkcje adaptacyjne komórek B i T, prowadząc do zwiększonego wydzielania cytokin przeciwzapalnych i regulacyjnych. Należy jednak podkreślić, że nie można jednoznacznie potwierdzić, czy opisane powyżej efekty komórkowe są bezpośrednio odpowiedzialne za działanie terapeutyczne leku, ponieważ patofizjologia stwardnienia rozsianego nadal nie została w pełni poznana.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Rzutowo-remisyjna postać stwardnienia rozsianego (RRMS)

Dowody potwierdzające skuteczność produktu Copaxone 40 mg/ml podawanego we wstrzyknięciu podskórnym trzy razy w tygodniu w redukcji częstości nawrotów pochodzą z 12-miesięcznego, kontrolowanego placebo badania klinicznego.⁴

W kluczowym badaniu klinicznym zakwalifikowano pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego spełniających następujące kryteria diagnostyczne:⁵

• co najmniej jeden udokumentowany rzut w ciągu ostatnich 12 miesięcy, lub
• co najmniej dwa udokumentowane rzuty w ciągu ostatnich 24 miesięcy, lub
• jeden udokumentowany rzut w okresie pomiędzy ostatnimi 12 a 24 miesiącami z przynajmniej jedną udokumentowaną zmianą ulegającą wzmocnieniu gadolinem w obrazach T1-zależnych w badaniu metodą rezonansu magnetycznego wykonanym w ciągu ostatnich 12 miesięcy

Jako pierwszorzędowy punkt końcowy badania przyjęto całkowitą liczbę potwierdzonych rzutów. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały parametry oceniane za pomocą rezonansu magnetycznego, w tym:⁶

• skumulowaną liczbę nowych/powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych (ocenianą w miesiącu 6. i 12.)
• skumulowaną liczbę zmian ulegających wzmocnieniu w obrazach T1-zależnych (ocenianą w miesiącu 6. i 12.)

W badaniu uczestniczyło łącznie 1404 pacjentów, których przydzielono losowo w stosunku 2:1 do grup otrzymujących Copaxone 40 mg/ml (n=943) lub placebo (n=461). Obie grupy były porównywalne pod względem wyjściowych danych demograficznych, charakterystyki stwardnienia rozsianego oraz parametrów obrazowania metodą rezonansu magnetycznego. Mediana liczby nawrotów u badanych pacjentów w okresie 2 lat przed badaniem przesiewowym wynosiła 2,0.⁷

Analiza wyników wykazała, że w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, u pacjentów leczonych produktem Copaxone 40 mg/ml podawanym trzy razy w tygodniu wystąpiło znaczące i statystycznie istotne zmniejszenie w obrębie zarówno pierwszorzędowych, jak i drugorzędowych punktów końcowych. Efekt terapeutyczny był porównywalny z efektem obserwowanym przy stosowaniu produktu Copaxone 20 mg/ml podawanego codziennie.⁸

Wyniki badania klinicznego

* Bezwzględna różnica ryzyka jest zdefiniowana jako różnica pomiędzy skorygowanym średnim rocznym wskaźnikiem rzutów (ARR) octanu glatirameru 40 mg podawanego trzy razy w tygodniu i skorygowanym średnim ARR w grupie placebo.
** Wskaźnik częstości jest zdefiniowany jako stosunek pomiędzy skorygowaną uśrednioną wartością dotyczącą octanu glatirameru 40 mg podawanego trzy razy w tygodniu oraz placebo.⁹

Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono bezpośredniego porównania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Copaxone w dawce 20 mg/ml (podawanego codziennie) z dawką 40 mg/ml (podawaną trzy razy w tygodniu) w ramach tego samego badania klinicznego.¹⁰

Wpływ na postęp niesprawności

W 12-miesięcznym badaniu kontrolowanym placebo produktu Copaxone 40 mg/ml (badanie GALA) oceniano również odsetek pacjentów z 3-miesięcznym potwierdzonym postępem niesprawności (confirmed disability progression – CDP). Wyniki wykazały, że 3-miesięczny potwierdzony postęp niesprawności wystąpił u 3% pacjentów w grupie placebo i 3,5% w grupie leczonej produktem Copaxone. Iloraz szans (OR) przy przedziale ufności 95% wynosił 1,182 [0,661; 2,117] (p=0,5726).¹¹

Przeprowadzono również fazę przedłużoną badania (trwającą do 7 lat), w której punktem końcowym był czas do 6-miesięcznego potwierdzonego postępu niesprawności. Dla kohorty z zamiarem leczenia (intent-to-treat) współczynnik ryzyka (HR) przy przedziale ufności 95%, porównujący grupę z wcześniej rozpoczętym leczeniem produktem Copaxone do grupy z później rozpoczętym leczeniem, wynosił 0,892 [0,688; 1,157] (p=0,3898).¹²

Ograniczenia stosowania

Aktualnie brak jest danych klinicznych, które wskazywałyby na zasadność stosowania produktu Copaxone u pacjentów z pierwotnie lub wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego (primary/secondary progressive multiple sclerosis). Z tego powodu lek nie jest zalecany w tych postaciach choroby.¹³