Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku CoAramlessa

Lek CoAramlessa zawiera trzy substancje czynne: peryndopryl z argininą, indapamid oraz amlodypinę. Dane przedkliniczne dla każdego składnika oraz ich kombinacji dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa produktu leczniczego podczas stosowania u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych dla każdej z tych substancji oraz ich połączenia.¹

Peryndopryl – profil bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych

Toksyczność przewlekła peryndoprylu badana na modelach zwierzęcych (szczury i małpy) po podaniu doustnym wykazała, że głównym narządem docelowym były nerki. Istotne jest, że obserwowane uszkodzenia nerek miały charakter odwracalny, co sugeruje potencjalną zdolność do regeneracji po przerwaniu podawania leku.²

W zakresie potencjału mutagennego, badania in vitro oraz in vivo nie wykazały takich właściwości peryndoprylu, co potwierdza bezpieczeństwo substancji w kontekście potencjalnych zmian genetycznych.³

Wpływ na rozrodczość badano na różnych gatunkach zwierząt (szczury, myszy, króliki i małpy). Badania nie wykazały działania embriotoksycznego ani teratogennego peryndoprylu. Należy jednak podkreślić, że inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę jako grupa farmakologiczna mogą powodować niekorzystne efekty poprzez opóźnianie rozwoju płodu, co w konsekwencji może prowadzić do zwiększonej śmiertelności płodów oraz występowania wad wrodzonych u gryzoni i królików. Obserwowano również uszkodzenia nerek oraz zwiększoną śmiertelność około- i poporodową. Co istotne, płodność nie była zaburzona zarówno u samców, jak i u samic szczurów.⁴

Długookresowe badania potencjału karcynogennego przeprowadzone na szczurach i myszach nie wykazały działania rakotwórczego peryndoprylu.⁵

Indapamid – profil bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych

W badaniach z zastosowaniem wysokich dawek indapamidu (od 40 do 8000 razy większych od dawki terapeutycznej) podawanych doustnie różnym gatunkom zwierząt zaobserwowano nasilenie działania moczopędnego tej substancji.⁶

W badaniach toksyczności ostrej po podaniu dożylnym lub dootrzewnowym, główne objawy zatrucia indapamidem obejmowały spowolnienie oddechu oraz obwodowy rozkurcz naczyń. Należy zaznaczyć, że objawy te były bezpośrednio związane z farmakologicznym działaniem indapamidu.⁷

Badania genotoksyczności i karcynogenności nie wykazały działania mutagennego ani rakotwórczego indapamidu.⁸

Podobnie jak w przypadku peryndoprylu, badania toksycznego wpływu na rozrodczość nie wykazały działania embriotoksycznego ani teratogennego indapamidu u szczurów, myszy i królików. Również płodność nie była zaburzona u samców ani u samic szczurów.⁹

Połączenie peryndoprylu i indapamidu – bezpieczeństwo w badaniach przedklinicznych

Badania połączenia peryndoprylu i indapamidu wykazały, że preparat złożony ma nieznacznie większą toksyczność niż jego poszczególne składniki stosowane oddzielnie.¹⁰

Obserwacje dotyczące wpływu na nerki nie wskazywały na wzmocnienie efektów nefrotoksycznych u szczurów. Jednakże zaobserwowano następujące zmiany:¹¹

• Żołądkowo-jelitowe objawy toksyczności u psów
• Bardziej nasilone objawy toksyczności dla matek u szczurów w porównaniu z monoterapią peryndoprylem

Istotny jest fakt, że wymienione działania niepożądane obserwowano przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne, co zapewnia odpowiedni margines bezpieczeństwa stosowania tych substancji u ludzi.¹²

Kompleksowe badania przedkliniczne przeprowadzone oddzielnie dla obu substancji nie wykazały genotoksycznego, rakotwórczego ani teratogennego działania.¹³

Amlodypina – profil bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych

Wpływ na rozrodczość amlodypiny badano u szczurów i myszy. Obserwowano następujące efekty:¹⁴

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszona przeżywalność potomstwa

Należy podkreślić, że powyższe efekty występowały przy zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg).¹⁵

Badania wpływu na płodność u szczurów nie wykazały niekorzystnych efektów przy podawaniu amlodypiny w dawkach do 10 mg/kg/dobę (co odpowiada dawce ośmiokrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). Samcom szczurów podawano lek przez 64 dni, a samicom przez 14 dni przed parzeniem.¹⁶

W innym badaniu, w którym podawano samcom szczurów bezylan amlodypiny w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano:¹⁷

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Badania potencjału karcynogennego amlodypiny

Długoterminowe badania karcynogenności prowadzono przez dwa lata na szczurach i myszach, którym podawano amlodypinę w karmie w dawkach 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. Nie stwierdzono działania rakotwórczego amlodypiny.¹⁸

Warto podkreślić, że największa stosowana dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej, klinicznej, zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹⁹

Badania mutagenności nie wykazały działań związanych z podawaniem amlodypiny zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.²⁰