Właściwości farmakokinetyczne
Clexane forte 15 000 j.m. (150 mg)/ml

Charakterystyka ogólna farmakokinetyki enoksaparyny sodowej

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej analizowano przede wszystkim w kontekście aktywności anty-Xa w osoczu oraz aktywności anty-IIa po podaniu zalecanych dawek w postaci pojedynczego lub wielokrotnego wstrzyknięcia podskórnego oraz jednokrotnego podania dożylnego. Ilościowe oznaczenie aktywności farmakokinetycznej anty-Xa oraz anty-IIa przeprowadzono przy użyciu zwalidowanej metody amidolitycznej.¹

Procesy farmakokinetyczne

Wchłanianie

Biodostępność enoksaparyny sodowej po wstrzyknięciu podskórnym, mierzona aktywnością anty-Xa, wynosi około 100%. W terapii można stosować różne dawki, postacie oraz schematy dawkowania. Maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu obserwowana jest po 3-5 godzinach od podskórnego wstrzyknięcia i osiąga wartości zależne od zastosowanej dawki:²

• około 0,2 j.m./ml po dawce 2000 j.m. (20 mg)
• około 0,4 j.m./ml po dawce 4000 j.m. (40 mg)
• około 1,0 j.m./ml po dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.)
• około 1,3 j.m./ml po dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.)

Przy stosowaniu schematu dawkowania obejmującego szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) dawki 3000 j.m. (30 mg), a następnie podskórne podanie 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin, początkowe maksymalne poziomy aktywności anty-Xa osiągają wartość 1,16 j.m./ml (n=16). Średnia ekspozycja w tym przypadku odpowiada 88% poziomu w stanie stacjonarnym, który osiągany jest w drugim dniu leczenia.³

W przypadku wielokrotnego podskórnego podawania enoksaparyny w różnych schematach dawkowania, stan stacjonarny osiągany jest:⁴

• w 2. dniu leczenia przy dawkowaniu 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę lub 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, ze średnim wskaźnikiem ekspozycji o około 15% większym niż po podaniu pojedynczej dawki
• w 3. lub 4. dniu leczenia przy dawkowaniu 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, przy średniej ekspozycji około 65% wyższej niż po podaniu pojedynczej dawki oraz przy średnim maksymalnym stężeniu leku około 1,2 j.m./ml i minimalnym około 0,52 j.m./ml

Warto podkreślić, że objętość wstrzykiwanego preparatu i stężenie dawki z zakresu 100-200 mg/ml nie wpływają na parametry farmakokinetyczne enoksaparyny podawanej zdrowym ochotnikom.⁵

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej wykazują zależność liniową względem zalecanych wielkości dawek. Zmienność wewnątrzosobnicza i międzyosobnicza jest niewielka. Po wielokrotnym podskórnym podaniu preparatu nie obserwuje się kumulacji leku.⁶

Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu enoksaparyny jest około 10-krotnie mniejsza niż aktywność anty-Xa. Maksymalna aktywność anty-IIa występuje po około 3-4 godzinach od wstrzyknięcia podskórnego i osiąga wartości 0,13 j.m./ml po zastosowaniu dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę oraz 0,19 j.m./ml przy dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę w schematach wielokrotnego podawania.⁷

Dystrybucja

Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra, co jest wartością zbliżoną do objętości krwi.⁸

Metabolizm

Enoksaparyna sodowa podlega metabolizmowi głównie w wątrobie, gdzie ulega rozpadowi do cząsteczek o mniejszej masie cząsteczkowej i znacznie zmniejszonej aktywności biologicznej. Proces ten zachodzi poprzez rozerwanie wiązań dwusiarczkowych (desulfacja) i/lub depolimeryzację.⁹

Eliminacja

Enoksaparyna sodowa charakteryzuje się niskim klirensem – średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej. Proces eliminacji ma charakter jednofazowy, a okres półtrwania wynosi od około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym do około 7 godzin przy wielokrotnym podawaniu preparatu.¹⁰

Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu stanowi około 10% podanej dawki, natomiast całkowite wydalanie nerkowe aktywnych i nieaktywnych produktów rozpadu wynosi 40% dawki.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyki populacyjnej enoksaparyny sodowej wykazały, że właściwości farmakokinetyczne są podobne u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych z prawidłową czynnością nerek. Należy jednak pamiętać, że u osób starszych często dochodzi do fizjologicznego pogorszenia czynności nerek, co może skutkować zmniejszoną eliminacją enoksaparyny sodowej w tej grupie wiekowej.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu z udziałem pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę zaobserwowano zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa, które korelowało ze wzrostem nasilenia zaburzeń czynności wątroby (ocenianych według kategorii w skali Childa-Pugha). Spadek ten był głównie związany ze zmniejszeniem poziomu antytrombiny III (ATIII) wtórnym do obniżonej syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Zaobserwowano liniową zależność pomiędzy klirensem anty-Xa w osoczu a klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona wartościami AUC, zwiększa się wraz ze stopniem upośledzenia funkcji nerek:<sup data-drug="Clexane forte" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Zaobserwowano liniową współzależność pomiędzy klirensem anty-Xa w osoczu i klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona w wartościach AUC, ulega nieznacznemu zwiększeniu u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30 do 50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek po wielokrotnym podskórnym podaniu produktu leczniczego w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 14

• u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) – nieznaczne zwiększenie ekspozycji
• u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) – nieznaczne zwiększenie ekspozycji
• u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) – istotne zwiększenie wartości AUC, przeciętnie o 65% po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę

Hemodializa

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej u pacjentów poddawanych hemodializie jest zbliżona do wartości obserwowanych w grupie kontrolnej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25, 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.). Jednakże pole powierzchni pod krzywą (AUC) jest około dwukrotnie większe niż w grupie kontrolnej.¹⁵

Masa ciała

Wpływ masy ciała na parametry farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej przedstawia się następująco:<sup data-drug="Clexane forte" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po wielokrotnym podskórnym podawaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, średnie wartości AUC odzwierciedlające aktywność anty-Xa nieznacznie zwiększają się w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników z nadwagą (BMI 30–48 kg/m²) w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej o prawidłowej masie ciała, podczas gdy maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie ulega zwiększeniu. Po podaniu podskórnym pacjentom z otyłością obserwowano mniejszy klirens skorygowany na masę ciała. […] W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (16

• U pacjentów z nadwagą (BMI 30-48 kg/m²) przy wielokrotnym podskórnym podawaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, średnie wartości AUC odzwierciedlające aktywność anty-Xa nieznacznie zwiększają się w stanie stacjonarnym w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała, podczas gdy maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie ulega zwiększeniu.
• U pacjentów z otyłością po podaniu podskórnym obserwuje się mniejszy klirens skorygowany na masę ciała.
• Przy stosowaniu dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów, po jednokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje:
  • zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg)
  • zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 27% u mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg)

  w porównaniu z wartościami odnotowanymi u zdrowych ochotników o prawidłowej masie ciała.

Interakcje farmakokinetyczne

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową a lekami trombolitycznymi przy ich jednoczesnym podawaniu.¹⁷