Właściwości farmakodynamiczne enoksaparyny sodowej

Enoksaparyna sodowa należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwzakrzepowych z grupy heparyn i jest klasyfikowana kodem ATC: B01AB05. Jest to heparyna drobnocząsteczkowa o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej około 4500 daltonów, otrzymywana w wyniku zasadowej depolimeryzacji estru benzylowego heparyny pochodzącej z błony śluzowej jelit świń. Jej unikalna charakterystyka polega na rozdzieleniu aktywności przeciwzakrzepowej i przeciwkrzepliwej, jakie są obecne w standardowej heparynie.¹

Podstawowe cechy farmakodynamiczne

Oczyszczona enoksaparyna sodowa w badaniach in vitro wykazuje wysoką aktywność przeciwko czynnikowi Xa krzepnięcia krwi (aktywność anty-Xa), wynoszącą około 100 j.m./mg. Jednocześnie charakteryzuje się małą aktywnością przeciwko czynnikowi IIa (anty-IIa) lub przeciwtrombinową, która wynosi około 28 j.m./mg. Stosunek tych aktywności dla enoksaparyny sodowej wynosi 3,6. Wszystkie działania przeciwzakrzepowe zachodzą przy udziale antytrombiny III (ATIII), co prowadzi do działania przeciwzakrzepowego u ludzi.²

Dodatkowe właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne

Oprócz podstawowych aktywności anty-Xa i anty-IIa, badania przeprowadzone zarówno na zdrowych ochotnikach, pacjentach, jak i w modelach nieklinicznych, zidentyfikowały dodatkowe właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne enoksaparyny. Mechanizmy te obejmują:

• Zależne od ATIII zahamowanie innych czynników krzepnięcia, w tym czynnika VIIa
• Indukcję uwalniania endogennego inhibitora zależnej od czynnika tkankowego drogi krzepnięcia (TFPI – Tissue Factor Pathway Inhibitor)
• Zmniejszenie uwalniania czynnika von Willebranda (vWF) ze śródbłonka naczyniowego do krwioobiegu

Wszystkie wyżej wymienione czynniki przyczyniają się do ogólnego działania przeciwzakrzepowego enoksaparyny sodowej.³

Wpływ na parametry krzepnięcia

Enoksaparyna sodowa stosowana w dawkach profilaktycznych nie wpływa istotnie na wartość czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). Natomiast w przypadku stosowania dawek terapeutycznych, wartość aPTT może ulec wydłużeniu o 1,5–2,2 razy w stosunku do czasu kontrolnego przy maksymalnej aktywności leku.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Rozszerzona profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacjach ortopedycznych

W badaniu z podwójnie ślepą próbą oceniającym stosowanie przedłużonej profilaktyki u pacjentów poddanych operacji alloplastyki stawu biodrowego, uczestniczyło 179 pacjentów bez żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. W fazie początkowej, podczas hospitalizacji, wszyscy pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie. Następnie po wypisaniu ze szpitala, pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej enoksaparynę sodową w schemacie 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę podskórnie (n=90) lub do grupy placebo (n=89) przez okres 3 tygodni. Wyniki badania wykazały istotną redukcję częstości występowania zakrzepicy żył głębokich w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z grupą placebo. Nie odnotowano przypadków zatorowości płucnej oraz poważnych krwawień.⁵

Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST

W wieloośrodkowym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą uczestniczyło 3171 pacjentów przyjętych w ostrej fazie niestabilnej dławicy piersiowej lub zawału mięśnia sercowego bez załamka Q. Pacjentów losowo przydzielono do dwóch grup terapeutycznych:

• Enoksaparyna sodowa w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin
• Heparyna niefrakcjonowana dożylnie w dawce skorygowanej na podstawie wartości aPTT

W obu przypadkach leczenie prowadzono w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (w dawce od 100 do 325 mg raz na dobę). Czas hospitalizacji wynosił co najmniej 2 doby, ale nie dłużej niż 8 dni, do momentu uzyskania stabilizacji klinicznej, rewaskularyzacji lub wypisu ze szpitala. Pacjentów obserwowano przez 30 dni.

Wyniki wykazały, że enoksaparyna sodowa istotnie redukowała połączoną częstość nawrotów dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego oraz zgonu. W 14. dniu obserwacji wartość ta zmniejszyła się z 19,8% w grupie heparyny niefrakcjonowanej do 16,6% w grupie enoksaparyny sodowej, co oznacza redukcję ryzyka względnego o 16,2%. Podobna redukcja połączonej częstości zdarzeń utrzymywała się po 30 dniach (z 23,3% do 19,8%, redukcja ryzyka względnego o 15%).

W badaniu nie odnotowano istotnych różnic pod względem występowania poważnych krwotoków, choć najczęściej występowały krwawienia w miejscu wstrzyknięcia podskórnego.⁶

Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST

W wieloośrodkowym badaniu klinicznym uczestniczyło 20 479 pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, kwalifikujących się do otrzymania leczenia fibrynolitycznego. Pacjentów losowo przydzielono do dwóch grup:

• Enoksaparyna sodowa – w pojedynczym szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w dawce 3000 j.m. (30 mg), a następnie dawka 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie, kolejno wstrzyknięcia podskórne w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin
• Heparyna niefrakcjonowana – dożylnie w dawce dostosowanej do wartości aPTT przez 48 godzin

Wszyscy pacjenci otrzymywali również leczenie kwasem acetylosalicylowym przez co najmniej 30 dni. Dawkowanie enoksaparyny sodowej modyfikowano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u osób w wieku ≥75 lat. Wstrzyknięcia podskórne enoksaparyny sodowej podawano do czasu wypisu ze szpitala lub przez maksymalnie osiem dni (w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej).

W trakcie badania 4716 pacjentów poddano zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) przy wspomagającym leczeniu przeciwzakrzepowym. W przypadku pacjentów otrzymujących enoksaparynę sodową, zabieg PCI wykonywano bez zmiany schematu leczenia, zgodnie z protokołem ustalonym we wcześniejszych badaniach:

• Bez dodatkowej dawki, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano mniej niż 8 godzin przed napełnieniem balonu
• Z szybkim wstrzyknięciem dożylnym (bolus) dawki 30 j.m./kg mc. (0,3 mg/kg mc.) enoksaparyny sodowej, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu

Wyniki badania wykazały, że w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną, enoksaparyna sodowa istotnie redukowała częstość występowania złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, który obejmował zgon z dowolnej przyczyny lub ponowny zawał mięśnia sercowego w okresie pierwszych 30 dni po randomizacji. Częstość ta wynosiła 9,9% w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z 12,0% w grupie heparyny niefrakcjonowanej, co odpowiada redukcji ryzyka względnego o 17% (p<0,001).<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym, wieloośrodkowym badaniu 20 479 pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST kwalifikujących się do otrzymania leczenia fibrynolitycznego zrandomizowano do grupy otrzymującej enoksaparynę sodową w pojedynczym szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w dawce 3000 j.m. (30 mg) w połączeniu z dawką 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podaną podskórnie, a następnie we wstrzyknięciach podskórnych w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin, bądź do grupy otrzymującej dożylnie heparynę niefrakcjonowaną w dawce dostosowanej do wartości aPTT przez 48 godzin. […] W porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną, enoksaparyna sodowa istotnie redukowała częstość występowania złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, który obejmował zgon z dowolnej przyczyny lub ponowny zawał mięśnia sercowego w okresie pierwszych 30 dni po randomizacji [9,9% w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z 12,0% w grupie heparyny niefrakcjonowanej] z redukcją ryzyka względnego o 17% (p7

Korzyści z leczenia enoksaparyną sodową uwidoczniły się już po 48 godzinach, kiedy zaobserwowano redukcję o 35% ryzyka względnego wystąpienia ponownego zawału mięśnia sercowego w porównaniu ze stosowaniem heparyny niefrakcjonowanej (p<0,001). Korzystny wpływ enoksaparyny sodowej na pierwszorzędowy punkt końcowy był spójny we wszystkich kluczowych podgrupach, w tym wyróżnionych ze względu na wiek, płeć, lokalizację zawału, cukrzycę w wywiadzie, wcześniejszy zawał mięśnia sercowego, typ podanego leku fibrynolitycznego oraz czas do rozpoczęcia leczenia.<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Korzyści z leczenia enoksaparyną sodową, wyraźnie widoczne w odniesieniu do szeregu punktów końcowych dotyczących skuteczności, pojawiały się po 48 godzinach – w tym czasie zaobserwowano redukcję o 35% ryzyka względnego wystąpienia ponownego zawału mięśnia sercowego w porównaniu ze stosowaniem heparyny niefrakcjonowanej (p8

Istotne korzyści z leczenia enoksaparyną sodową w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną zaobserwowano zarówno u pacjentów poddanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej w okresie 30 dni po randomizacji (redukcja ryzyka względnego o 23%), jak i u pacjentów leczonych zachowawczo (redukcja ryzyka względnego o 15%, p=0,27 dla interakcji).⁹

Częstość występowania złożonego punktu końcowego obejmującego zgon, ponowny zawał mięśnia sercowego lub krwotok wewnątrzczaszkowy w okresie 30 dni (miara korzyści klinicznych netto) była istotnie niższa (p<0,0001) w grupie enoksaparyny sodowej (10,1%) w porównaniu z grupą heparyny niefrakcjonowanej (12,2%), co odpowiada redukcji ryzyka względnego o 17% na korzyść leczenia enoksaparyną sodową.<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Częstość występowania złożonego punktu końcowego obejmującego zgon, ponowny zawał mięśnia sercowego lub krwotok wewnątrzczaszkowy w okresie 30 dni (miara korzyści klinicznych netto) była istotnie niższa (p10

Bezpieczeństwo stosowania w leczeniu zawału serca z uniesieniem odcinka ST

Częstość występowania poważnego krwawienia w okresie 30 dni była istotnie wyższa (p<0,0001) w grupie enoksaparyny sodowej (2,1%) niż w grupie heparyny niefrakcjonowanej (1,4%). Odnotowano większą częstość krwawienia z przewodu pokarmowego w grupie enoksaparyny sodowej (0,5%) w porównaniu z grupą heparyny niefrakcjonowanej (0,1%). Natomiast częstość występowania krwawienia wewnątrzczaszkowego była podobna w obu grupach (0,8% w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z 0,7% w grupie heparyny niefrakcjonowanej).<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Częstość występowania poważnego krwawienia w okresie 30 dni była istotnie wyższa (p11

Korzystny wpływ enoksaparyny sodowej na pierwszorzędowy punkt końcowy zaobserwowany w okresie pierwszych 30 dni utrzymywał się w 12-miesięcznym okresie obserwacji.¹²

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Dane z dostępnej literatury medycznej wskazują, że stosowanie enoksaparyny sodowej w dawce 4000 j.m. (40 mg) u pacjentów z marskością wątroby (klasy B-C w skali Childa-Pugha) wydaje się być bezpieczne i skuteczne w zapobieganiu zakrzepicy żyły wrotnej. Należy jednak zauważyć, że dane te mogą mieć pewne ograniczenia wynikające z metodologii analizowanych badań.¹³

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zachować szczególną ostrożność ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Należy również podkreślić, że nie przeprowadzono formalnych badań oceniających dawkowanie u pacjentów z marskością wątroby we wszystkich stadiach (klasy A, B i C w skali Childa-Pugha).¹⁴