Właściwości farmakokinetyczne leku Clexane

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej oceniano przede wszystkim na podstawie czasu utrzymywania się aktywności anty-Xa w osoczu, a także aktywności anty-IIa po zastosowaniu zalecanych dawek, podawanych zarówno w pojedynczym, jak i wielokrotnym wstrzyknięciu podskórnym oraz po jednokrotnym podaniu dożylnym. Wszystkie oznaczenia ilościowe aktywności anty-Xa i anty-IIa przeprowadzono przy użyciu zwalidowanej metody amidolitycznej.¹

Wchłanianie

Enoksaparyna sodowa wykazuje bezwzględną biodostępność wynoszącą około 100% po wstrzyknięciu podskórnym, co oceniono na podstawie aktywności anty-Xa. W zależności od zastosowanej dawki i schematu dawkowania, można zaobserwować różnice w profilu farmakokinetycznym.²

Maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu występuje po 3-5 godzinach od podskórnego wstrzyknięcia i osiąga następujące wartości w zależności od dawki:³

Po podaniu produktu w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) dawki 3000 j.m. (30 mg), a następnie dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin, początkowe maksymalne poziomy aktywności anty-Xa wynoszą 1,16 j.m./ml. Średnia ekspozycja odpowiada 88% poziomu w stanie stacjonarnym, który osiągany jest w drugim dniu leczenia.⁴

W przypadku wielokrotnego podskórnego podawania enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę oraz 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę zdrowym ochotnikom, stan stacjonarny osiągany jest już w 2. dniu leczenia. Średni wskaźnik ekspozycji jest wówczas około 15% wyższy niż po podaniu pojedynczej dawki.⁵

Przy wielokrotnym podskórnym podawaniu enoksaparyny w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, stan stacjonarny jest osiągany w 3. lub 4. dniu leczenia. Średnia ekspozycja jest wtedy o około 65% wyższa niż po podaniu pojedynczej dawki, a średnie maksymalne i minimalne stężenie leku wynosi odpowiednio około 1,2 j.m./ml i 0,52 j.m./ml.⁶

Badania wykazały, że objętość wstrzykiwanego produktu oraz stężenie dawki w zakresie od 100 do 200 mg/ml nie mają wpływu na parametry farmakokinetyczne enoksaparyny u zdrowych ochotników.⁷

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej wykazuje zależność liniową w stosunku do zalecanych dawek. Zmienność wewnątrzosobnicza i międzyosobnicza jest niewielka, a po wielokrotnym podskórnym podaniu nie obserwuje się kumulacji leku.⁸

Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu jest około 10-krotnie niższa niż aktywność anty-Xa. Maksymalna aktywność anty-IIa występuje po 3-4 godzinach od wstrzyknięcia, osiągając wartości 0,13 j.m./ml przy dawkowaniu 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę oraz 0,19 j.m./ml przy dawkowaniu 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę.⁹

Dystrybucja

Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra, co jest wartością zbliżoną do objętości krwi.¹⁰

Metabolizm

Enoksaparyna sodowa metabolizowana jest głównie w wątrobie, gdzie ulega rozpadowi do cząsteczek o mniejszej masie cząsteczkowej i znacznie zredukowanej aktywności biologicznej. Proces ten zachodzi na drodze rozerwania wiązań dwusiarczkowych (desulfacji) i/lub depolimeryzacji.¹¹

Eliminacja

Enoksaparyna sodowa charakteryzuje się niskim klirensem – średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej.¹²

Eliminacja leku jest procesem jednofazowym, a okres półtrwania wynosi od około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym do około 7 godzin po podaniu wielokrotnym.¹³

Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu stanowi około 10% podanej dawki, natomiast całkowite wydalanie nerkowe aktywnych i nieaktywnych produktów rozpadu wynosi 40% dawki.¹⁴

Właściwości farmakokinetyczne w grupach szczególnych

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyki populacyjnej enoksaparyny sodowej wykazały, że właściwości farmakokinetyczne są podobne u pacjentów w podeszłym wieku i osób młodszych, jeśli funkcja nerek jest prawidłowa. Jednak należy pamiętać, że wraz z wiekiem czynność nerek ulega pogorszeniu, dlatego u osób starszych eliminacja enoksaparyny może być zmniejszona.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę, zaobserwowano zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa, które było skorelowane ze stopniem nasilenia zaburzeń czynności wątroby (ocenianych według skali Childa-Pugha). Spadek ten wynika głównie ze zmniejszonego poziomu ATIII (antytrombiny III), będącego następstwem zmniejszonej syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Zaobserwowano liniową zależność pomiędzy klirensem anty-Xa w osoczu a klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁷

W przypadku łagodnych (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) i umiarkowanych (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) zaburzeń czynności nerek, po wielokrotnym podskórnym podaniu 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę, ekspozycja na aktywność anty-Xa wyrażona wartościami AUC ulega nieznacznemu zwiększeniu.¹⁸

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) pole powierzchni pod krzywą (AUC) w stanie stacjonarnym ulega istotnemu zwiększeniu, przeciętnie o 65%, po wielokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę.<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 19

Hemodializa

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25, 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.) jest zbliżona do tej obserwowanej w grupie kontrolnej. Natomiast pole powierzchni pod krzywą (AUC) jest dwukrotnie większe niż w grupie kontrolnej.²⁰

Masa ciała

U zdrowych ochotników z nadwagą (BMI 30-48 kg/m²) po wielokrotnym podskórnym podawaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, średnie wartości AUC odzwierciedlające aktywność anty-Xa są nieznacznie zwiększone w stanie stacjonarnym w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała. Jednocześnie maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie ulega zwiększeniu. U pacjentów z otyłością obserwuje się mniejszy klirens skorygowany na masę ciała.²¹

W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych względem masy ciała, stwierdzono, że po jednokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) oraz o 27% u mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg) w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników o prawidłowej masie ciała.<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (22

Interakcje farmakokinetyczne

Podczas jednoczesnego podawania enoksaparyny sodowej i leków trombolitycznych nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych między tymi produktami leczniczymi.²³