Właściwości farmakodynamiczne

Cyprofloksacyna, substancja czynna produktu Ciprofloxacin Kabi 200 mg/100 ml roztwór do infuzji, należy do grupy farmakoterapeutycznej fluorochinolonów o kodzie ATC: J01MA02, charakteryzujących się szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego¹.

Mechanizm działania

Działanie bakteriobójcze cyprofloksacyny wynika z jej zdolności do hamowania aktywności dwóch kluczowych enzymów bakteryjnych: topoizomerazy typu II (gyrazy DNA) oraz topoizomerazy IV. Enzymy te są niezbędne do prawidłowego przebiegu procesów replikacji, transkrypcji, naprawy i rekombinacji DNA bakterii. Blokada tych enzymów prowadzi do zahamowania syntezy DNA i w konsekwencji do śmierci komórki bakteryjnej².

Zależność farmakodynamiczna

Skuteczność cyprofloksacyny zależy przede wszystkim od dwóch kluczowych parametrów farmakokinetyczno-farmakodynamicznych:

• Stosunku między maksymalnym stężeniem w osoczu (C_max) a minimalnym stężeniem hamującym wzrost drobnoustroju (MIC)
• Zależności między polem pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) a wartością MIC dla danego patogenu

Powyższe parametry determinują efektywność terapeutyczną leku w organizmie³.

Mechanizmy oporności

Rozwój oporności bakterii na cyprofloksacynę może następować poprzez różne mechanizmy:

• Mutacje chromosomalne – oporność na cyprofloksacynę może rozwinąć się w warunkach in vitro na drodze wielostopniowych mutacji w genach kodujących docelowe miejsca działania leku: gyrazę DNA i topoizomerazę IV. Pojedyncze mutacje często nie prowadzą do oporności klinicznej, natomiast wielokrotne mutacje zazwyczaj skutkują opornością kliniczną na wiele lub wszystkie substancje z grupy fluorochinolonów⁴
• Zaburzenia przepuszczalności błony komórkowej – mechanizmy oporności polegające na zaburzeniu barier przepuszczalności i/lub aktywnym usuwaniu substancji czynnej z wnętrza komórki bakteryjnej mogą w różnym stopniu wpływać na wrażliwość na fluorochinolony. Stopień wpływu zależy od właściwości fizykochemicznych poszczególnych substancji z grupy fluorochinolonów oraz ich powinowactwa do systemów transportujących⁵
• Oporność krzyżowa – stopień oporności krzyżowej między cyprofloksacyną a innymi fluorochinolonami wykazuje znaczną zmienność⁶
• Oporność plazmidowa – zaobserwowano występowanie oporności kodowanej przez geny qnr⁷

Wszystkie opisane mechanizmy oporności in vitro są powszechnie obserwowane w wyizolowanych szczepach klinicznych. Dodatkowo, mechanizmy oporności inaktywujące inne antybiotyki, takie jak zaburzenia barier przepuszczalności (bardzo często występujące np. u Pseudomonas aeruginosa) i aktywne usuwanie leku z komórki, mogą także wpływać na wrażliwość bakterii na cyprofloksacynę⁸.

Wartości graniczne EUCAST

Zgodnie z wytycznymi Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST, wersja 7.1 obowiązująca od 10.03.2017), wartości graniczne MIC dla cyprofloksacyny, pozwalające na klasyfikację drobnoustrojów jako wrażliwe lub oporne, przedstawiają się następująco⁹:

Należy zauważyć, że dla Neisseria meningitidis wartości graniczne dotyczą stosowania w profilaktyce choroby meningokokowej, a w przypadku niektórych zakażeń może być konieczne zastosowanie dużych dawek cyprofloksacyny (0,4 g × 3 dożylnie)¹⁰.

Spektrum przeciwbakteryjne

Częstość występowania nabytej oporności poszczególnych gatunków drobnoustrojów może różnić się w zależności od lokalizacji geograficznej i czasu wyizolowania danego szczepu. Z tego powodu, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń, istotne jest uwzględnienie lokalnych danych dotyczących oporności. W sytuacjach gdy lokalna lekooporność może podważać skuteczność produktu leczniczego w określonych typach zakażeń, zaleca się konsultację z ekspertem w dziedzinie mikrobiologii klinicznej¹¹.

Drobnoustroje można podzielić na trzy główne grupy pod względem wrażliwości na cyprofloksacynę¹²:

Gatunki zwykle wrażliwe

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Bacillus anthracis¹

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Aeromonas spp.
• Brucella spp.
• Citrobacter koseri
• Francisella tularensis
• Haemophilus ducreyi
• Haemophilus influenzae*
• Legionella spp.
• Moraxella catarrhalis*
• Neisseria meningitidis
• Pasteurella spp.
• Salmonella spp.*
• Shigella spp.*
• Vibrio spp.
• Yersinia pestis

Bakterie beztlenowe:

• Mobiluncus

Inne bakterie:

• Chlamydia trachomatis($)
• Chlamydia pneumoniae($)
• Mycoplasma hominis($)
• Mycoplasma pneumoniae($)

¹³

Gatunki, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecalis($)
• Staphylococcus spp.*(2)

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Acinetobacter baumannii+
• Burkholderia cepacia+
• Campylobacter spp.+
• Citrobacter freundii*
• Enterobacter aerogenes
• Enterobacter cloacae*
• Escherichia coli*
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae*
• Morganella morganii*
• Neisseria gonorrhoeae*
• Proteus mirabilis*
• Proteus vulgaris*
• Providencia spp.
• Pseudomonas aeruginosa*
• Pseudomonas fluorescens
• Serratia marcescens*

Bakterie beztlenowe:

• Peptostreptococcus spp.
• Propionibacterium acnes

¹⁴

Gatunki oporne

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Actinomyces
• Enterococcus faecium
• Listeria monocytogenes

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Stenotrophomonas maltophilia

Bakterie beztlenowe:

• Z wyjątkiem wymienionych powyżej

Inne bakterie:

• Mycoplasma genitalium
• Ureaplasma urealitycum

¹⁵

* Wykazano skuteczność kliniczną wrażliwych szczepów w zatwierdzonych wskazaniach do stosowania¹⁶.

+ Współczynnik oporności ≥50% w jednym lub więcej krajów UE¹⁷.

($) Naturalna średnia wrażliwość bakterii bez nabytych mechanizmów oporności¹⁸.

Uwagi dotyczące wrażliwości

¹ Przeprowadzono badania na zwierzętach eksperymentalnych, u których wywołano zakażenie po podaniu drogą wziewną przetrwalników Bacillus anthracis. Badania te wykazały, że rozpoczęcie antybiotykoterapii wkrótce po ekspozycji zapobiega rozwojowi choroby, jeżeli leczenie trwa odpowiednio długo, do momentu zmniejszenia liczby przetrwalników w organizmie poniżej dawki wywołującej zakażenie. Zalecenia dotyczące stosowania u ludzi opracowano głównie na podstawie danych wrażliwości in vitro oraz wyników badań na zwierzętach, uzupełnionych ograniczoną ilością danych klinicznych. Uważa się, że dwumiesięczne stosowanie cyprofloksacyny u osób dorosłych w dawce 500 mg dwa razy na dobę skutecznie zapobiega zakażeniu wąglikiem u ludzi. Lekarz prowadzący powinien uwzględniać krajowe i/lub międzynarodowe dokumenty określające wspólne stanowisko dotyczące leczenia wąglika¹⁹.

² Metycylinooporne szczepy Staphylococcus aureus (MRSA) wykazują bardzo często oporność na fluorochinolony. Współczynnik występowania oporności na metycylinę wśród wszystkich gatunków gronkowca wynosi około 20-50% i jest zwykle wyższy u szczepów wyizolowanych z zakażeń szpitalnych²⁰.