Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Poniżej przedstawiono szczegółowy przegląd danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania poszczególnych składników aktywnych produktu leczniczego Candezek Combi. Dane te obejmują wyniki badań toksykologicznych, wpływ na rozród oraz potencjał mutagenny i karcynogenny dla kandesartanu cyleksetylu i amlodypiny, stanowiących substancje czynne prezentowanego leku.¹

Kandesartan cyleksetyl – profil bezpieczeństwa przedklinicznego

Toksyczność ogólnoustrojowa i narządowa

W badaniach przedklinicznych kandesartan cyleksetyl nie wykazywał dowodów na zaburzenia ogólnoustrojowe ani toksyczność wobec narządów docelowych po zastosowaniu dawek istotnych klinicznie. Jednakże, stosowanie dużych dawek tego związku wiązało się z określonymi efektami narządowymi, szczególnie w zakresie nerek oraz parametrów krwi.²

Wpływ na parametry hematologiczne

W badaniach prowadzonych na modelach zwierzęcych (myszy, szczury, psy i małpy) zaobserwowano, że kandesartan powodował obniżenie kluczowych parametrów czerwonokrwinkowych, takich jak liczba erytrocytów, stężenie hemoglobiny oraz wartość hematokrytu.³

Wpływ na nerki

Kandesartan wykazywał również istotny wpływ na strukturę i funkcję nerek w modelach zwierzęcych. Obserwowano następujące zmiany:⁴

• Śródmiąższowe zapalenie nerek – proces zapalny obejmujący tkankę śródmiąższową nerek
• Poszerzenie kanalików nerkowych – powiększenie światła struktur kanalikowych
• Nacieki bazofilów do kanalików nerkowych – obecność specyficznych komórek zapalnych
• Zwiększone stężenie osoczowe mocznika i kreatyniny – wskaźniki upośledzenia funkcji nerek

Opisane zmiany mogą być efektem wtórnym, wynikającym z działania obniżającego ciśnienie tętnicze, które prowadzi do zmian w przepływie nerkowym.⁵

Wpływ na komórki aparatu przykłębuszkowego

Ponadto, kandesartan powodował rozrost i/lub przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Na podstawie dostępnych danych uznano, że zmiany te stanowią efekt działania farmakologicznego kandesartanu. Co istotne, w zakresie terapeutycznych dawek stosowanych u ludzi, rozrost i/lub przerost komórek aparatu przykłębuszkowego wydaje się nie mieć znaczenia klinicznego.⁶

Wpływ toksyczny na płód

W badaniach na modelach zwierzęcych zaobserwowano szkodliwe działanie kandesartanu na płód w zaawansowanej ciąży.⁷

Potencjał mutagenny i karcynogenny kandesartanu

Przeprowadzone badania mutagenezy in vitro oraz in vivo wskazują, że kandesartan w warunkach stosowania klinicznego nie wykazuje aktywności mutagennej ani klastogennej (zdolności do powodowania pęknięć chromosomów). Na podstawie dostępnych danych nie stwierdzono dowodów na potencjalne działanie rakotwórcze kandesartanu.⁸

Amlodypina – profil bezpieczeństwa przedklinicznego

Wpływ na rozród

Badania wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały istotne zaburzenia tego procesu przy stosowaniu dawek wielokrotnie przekraczających dawki stosowane u ludzi. Obserwowano:⁹

• Opóźnienie daty porodu – przedłużenie okresu ciąży
• Wydłużenie czasu trwania porodu – zaburzenia dynamiki akcji porodowej
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa – zwiększona śmiertelność nowo narodzonych osobników

Powyższe efekty wystąpiły po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała).¹⁰

Wpływ na płodność

W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu amlodypiny na płodność przy dawkach do 10 mg/kg masy ciała/dobę (co odpowiada dawce ośmiokrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). Badanie to obejmowało podawanie leku przez 64 dni samcom i przez 14 dni samicom przed parzeniem.¹¹

W innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano bezylan amlodypiny przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała), zaobserwowano:¹²

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) w osoczu – zaburzenie regulacji hormonalnej procesu spermatogenezy
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu – spadek głównego męskiego hormonu płciowego
• Zmniejszenie gęstości nasienia – obniżenie koncentracji plemników
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd – zaburzenie końcowego etapu spermatogenezy
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego – redukcja liczby komórek wspomagających proces spermatogenezy

Potencjał karcynogenny amlodypiny

Badania karcynogenności przeprowadzono na szczurach i myszach, którym podawano amlodypinę w karmie przez dwa lata, stosując dawki dobowe 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg masy ciała/dobę. W badaniach tych nie stwierdzono działania rakotwórczego amlodypiny.¹³

Największa badana dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej dawki zalecanej dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹⁴

Potencjał mutagenny amlodypiny

W badaniach mutagenności nie stwierdzono zmian związanych z podawanym lekiem zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów. Wyniki te wskazują na brak potencjału genotoksycznego amlodypiny w stosowanych dawkach terapeutycznych.¹⁵

Przedstawione dane przedkliniczne opierają się na modelach uwzględniających masę ciała pacjenta wynoszącą 50 kg.¹⁶