Właściwości farmakokinetyczne leku Candezek Combi

Candezek Combi to preparat złożony zawierający dwie substancje czynne: kandesartan cyleksetylu i amlodypinę. Każda z tych substancji charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który należy rozpatrywać zarówno indywidualnie, jak i w kontekście terapii złożonej. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną obu składników aktywnych.

Farmakokinetyka kandesartanu cyleksetylu

Wchłanianie i dystrybucja kandesartanu

Po podaniu doustnym kandesartan cyleksetylu, związek ten ulega przekształceniu do substancji czynnej – kandesartanu. Biodostępność kandesartanu charakteryzuje się następującymi parametrami:¹

• Bezwzględna biodostępność – około 40% (po podaniu doustnym roztworu)
• Względna biodostępność kapsułek – około 34% (w porównaniu do roztworu doustnego)
• Całkowita biodostępność kapsułki – szacunkowo 14%

Maksymalne stężenie kandesartanu w surowicy (Cmax) osiągane jest po 3-4 godzinach od przyjęcia kapsułki. W zakresie dawek terapeutycznych obserwuje się liniowy wzrost stężenia kandesartanu w surowicy wraz ze zwiększaniem dawki. Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce kandesartanu związanych z płcią pacjentów.²

W kontekście dystrybucji kandesartan charakteryzuje się:³

• Silnym wiązaniem z białkami osocza – ponad 99%
• Pozorną objętością dystrybucji – 0,1 l/kg masy ciała

Istotne jest, że przyjmowanie posiłków nie wpływa znacząco na biodostępność kandesartanu ani na wartość pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia kandesartanu w osoczu względem czasu (AUC).⁴

Metabolizm i eliminacja kandesartanu

Kandesartan wydalany jest głównie w postaci niezmienionej przez nerki i z żółcią. Metabolizm wątrobowy (z udziałem CYP2C9) odgrywa niewielką rolę w procesie eliminacji tej substancji.⁵

Na podstawie badań interakcji ustalono, że kandesartan:⁶

• Nie wpływa na aktywność CYP2C9 i CYP3A4
• Nie wchodzi w istotne interakcje z lekami metabolizowanymi przez izoenzymy: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4 cytochromu P450

Parametry kinetyczne eliminacji kandesartanu:⁷

• Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji – około 9 godzin
• Całkowity klirens osoczowy – około 0,37 ml/min/kg masy ciała
• Klirens nerkowy – około 0,19 ml/min/kg masy ciała

Podawanie dawek wielokrotnych nie prowadzi do kumulacji kandesartanu w organizmie. Eliminacja nerkowa kandesartanu zachodzi zarówno poprzez filtrację kłębuszkową, jak i czynne wydzielanie kanalikowe.⁸

Po podaniu doustnym dawki kandesartanu cyleksetylu znakowanego izotopem węgla 14C, schemat wydalania przedstawia się następująco:⁹

• Z moczem:
  • 26% dawki – w postaci kandesartanu
  • 7% dawki – w postaci nieaktywnych metabolitów
• Z kałem:
  • 56% dawki – w postaci kandesartanu
  • 10% dawki – w postaci nieaktywnych metabolitów

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie i dystrybucja amlodypiny

Amlodypina po podaniu doustnym wykazuje dobrą wchłanialność. Charakterystyka farmakokinetyczna amlodypiny obejmuje:¹⁰

• Maksymalne stężenie we krwi – osiągane po 6-12 godzinach od podania
• Całkowita biodostępność – szacunkowo 64-80%
• Objętość dystrybucji – około 21 l/kg

Badania in vitro wykazały, że amlodypina w około 97,5% wiąże się z białkami osocza. Podobnie jak w przypadku kandesartanu, przyjmowanie pokarmów nie wpływa na biodostępność amlodypiny.¹¹

Metabolizm i eliminacja amlodypiny

Amlodypina charakteryzuje się następującymi parametrami kinetycznymi w fazie eliminacji:¹²

• Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji – około 35-50 godzin (wartość stała przy dawkowaniu raz na dobę)
• Metabolizm – intensywny w wątrobie, prowadzący do powstania nieaktywnych metabolitów
• Wydalanie z moczem:
  • 10% leku w postaci niezmienionej
  • 60% w postaci metabolitów

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Kandesartan: U pacjentów powyżej 65. roku życia obserwuje się zmiany w parametrach farmakokinetycznych kandesartanu:¹³

• Wzrost Cmax o około 50%
• Wzrost AUC o około 80%

Pomimo tych zmian, działanie obniżające ciśnienie tętnicze oraz częstość występowania działań niepożądanych pozostają podobne u pacjentów młodszych i starszych.

Amlodypina: U osób w podeszłym wieku farmakokinetyka amlodypiny ulega następującym zmianom:¹⁴

• Czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego – podobny jak u osób młodszych
• Klirens – tendencja do zmniejszania się
• AUC i okres półtrwania – zwiększone wartości

U pacjentów w podeszłym wieku z zastoinową niewydolnością serca obserwuje się wzrost wartości AUC i okresu półtrwania w fazie eliminacji amlodypiny, zgodny z przewidywaniami dla tej grupy wiekowej.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka kandesartanu zmienia się istotnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:¹⁶

U pacjentów poddawanych hemodializie wartości AUC kandesartanu są podobne jak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Kandesartan: U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zmiany w farmakokinetyce kandesartanu:¹⁸

• Wzrost średniej wartości AUC o około 20% (w jednym badaniu)
• Wzrost średniej wartości AUC o około 80% (w drugim badaniu)

Brak jest danych dotyczących stosowania kandesartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁹

Amlodypina: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dochodzi do następujących zmian w farmakokinetyce amlodypiny:²⁰

• Zmniejszony klirens amlodypiny
• Wydłużony okres półtrwania
• Zwiększenie wartości AUC o około 40-60%

Należy zaznaczyć, że dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone.