Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny

Preparat Bulgaplin zawierający pregabalinę charakteryzuje się zdefiniowanym profilem farmakokinetycznym, który wykazuje podobieństwo u zdrowych ochotników, pacjentów z padaczką otrzymujących leki przeciwpadaczkowe oraz pacjentów z bólem przewlekłym. Poniższa analiza szczegółowo opisuje poszczególne parametry farmakokinetyczne leku, umożliwiając lepsze zrozumienie jego zachowania w organizmie.¹

Wchłanianie

Pregabalina charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już po 1 godzinie zarówno przy dawkowaniu jednorazowym, jak i wielokrotnym. Biodostępność leku jest wysoka i wynosi ≥90%, co istotne, nie zależy ona od wielkości podanej dawki. Przy wielokrotnym podawaniu stan stacjonarny jest osiągany po 24-48 godzinach.²

Przyjmowanie pregabaliny z pokarmem modyfikuje parametry wchłaniania leku – zmniejsza maksymalne stężenie (Cmax) o około 25-30% oraz opóźnia czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o około 2,5 godziny. Jednakże klinicznie istotny jest fakt, że podawanie leku wraz z posiłkiem nie wpływa znacząco na całkowity stopień wchłaniania pregabaliny.³

Dystrybucja

Pregabalina wykazuje zdolność przenikania przez ważne bariery biologiczne, co potwierdzono w badaniach przedklinicznych. Lek przenika przez barierę krew-mózg u myszy, szczurów i małp, a także przez łożysko u szczurów. Stwierdzono również obecność pregabaliny w mleku karmiących szczurów.⁴

U ludzi pozorna objętość dystrybucji pregabaliny po podaniu doustnym wynosi około 0,56 L/kg. Istotną cechą farmakokinetyczną pregabaliny jest brak wiązania z białkami osocza, co zmniejsza potencjalne ryzyko interakcji lekowych związanych z wypieraniem innych substancji z połączeń z białkami.⁵

Metabolizm

Metabolizm pregabaliny w organizmie ludzkim zachodzi w minimalnym stopniu. Po podaniu pregabaliny znakowanej izotopowo, około 98% radioaktywności wykrywano w moczu w postaci niezmienionej substancji czynnej. Głównym metabolitem jest N-metylowa pochodna pregabaliny, która stanowi jedynie 0,9% podanej dawki.⁶

Istotne z punktu widzenia farmakokinetycznego jest również to, że w badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano przechodzenia form racemicznych pregabaliny z S-enancjomeru do R-enancjomeru.⁷

Eliminacja

Główną drogą eliminacji pregabaliny jest wydalanie przez nerki w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 6,3 godziny. Zarówno klirens osoczowy, jak i nerkowy pregabaliny są bezpośrednio proporcjonalne do klirensu kreatyniny.⁸

Ze względu na nerkową drogę eliminacji leku, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek konieczne jest dostosowanie dawkowania. Dotyczy to również pacjentów poddawanych zabiegom hemodializy, u których po zakończeniu procedury należy podać dodatkową dawkę leku.⁹

Liniowość farmakokinetyki

W rekomendowanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny wykazuje charakter liniowy. Oznacza to, że zwiększenie dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia leku w osoczu. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce pregabaliny są niewielkie i nie przekraczają 20%.<sup data-drug="Bulgaplin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny jest liniowa. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce leku są małe (10

Profil farmakokinetyczny po podaniu dawek wielokrotnych można przewidzieć na podstawie danych uzyskanych po podaniu dawki jednorazowej, co eliminuje konieczność rutynowego monitorowania stężenia pregabaliny w osoczu.¹¹

Wpływ czynników fizjologicznych i patologicznych na farmakokinetykę

Wpływ płci

Badania kliniczne wskazują, że płeć nie wpływa w sposób istotny klinicznie na stężenia pregabaliny w osoczu, co oznacza, że nie jest konieczne dostosowywanie dawkowania ze względu na płeć pacjenta.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Klirens pregabaliny jest wprost proporcjonalny do klirensu kreatyniny, co ma kluczowe znaczenie u pacjentów z niewydolnością nerek. Pregabalina jest skutecznie usuwana z osocza podczas zabiegu hemodializy – po 4-godzinnym zabiegu stężenie leku w osoczu zostaje zmniejszone o około 50%.¹³

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest zmniejszenie dawki pregabaliny, a po zabiegu hemodializy należy podać dawkę dodatkową zgodnie z wytycznymi dawkowania.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak biorąc pod uwagę fakt, że pregabalina nie ulega istotnemu metabolizmowi wątrobowemu i jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki, zaburzenia czynności wątroby nie powinny znacząco wpływać na stężenia pregabaliny w osoczu.¹⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę pregabaliny badano u dzieci i młodzieży z padaczką w różnych grupach wiekowych (od 1 miesiąca do 16 lat) przy zastosowaniu dawek 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg masy ciała na dobę.¹⁶

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia pregabaliny w osoczu po podaniu doustnym na czczo był podobny we wszystkich grupach wiekowych i wynosił od 0,5 do 2 godzin od momentu podania.¹⁷

Parametry farmakokinetyczne Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) i AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) dla pregabaliny wzrastały liniowo wraz ze zwiększaniem dawki w każdej grupie wiekowej. U pacjentów pediatrycznych o masie ciała poniżej 30 kg stwierdzono niższą o 30% wartość AUC, co wynikało z większego o 43% klirensu skorygowanego względem masy ciała w porównaniu do pacjentów o masie ciała ≥30 kg.¹⁸

Średni czas półtrwania pregabaliny w końcowej fazie eliminacji różnił się w zależności od wieku i wynosił od około 3 do 4 godzin u dzieci w wieku do 6 lat oraz od 4 do 6 godzin u pacjentów w wieku 7 lat i starszych.¹⁹

Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że klirens kreatyniny był istotną współzmienną wpływającą na klirens pregabaliny po podaniu doustnym, natomiast masa ciała istotnie wpływała na pozorną objętość dystrybucji po podaniu doustnym. Zależności te były podobne zarówno u pacjentów pediatrycznych, jak i dorosłych.²⁰

Należy zaznaczyć, że nie ustalono farmakokinetyki pregabaliny u pacjentów w wieku poniżej 3 miesięcy.²¹

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu pregabaliny, co jest zgodne z fizjologicznym, związanym z wiekiem, zmniejszeniem klirensu kreatyniny. W związku z tym może być konieczne zmniejszenie dawki pregabaliny u pacjentów geriatrycznych, u których doszło do związanego z wiekiem pogorszenia funkcji nerek.²²

Kobiety karmiące piersią

Farmakokinetykę pregabaliny badano u 10 kobiet w okresie laktacji, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie, które otrzymywały lek w dawce 150 mg co 12 godzin (dobowa dawka 300 mg).²³

Ustalono, że laktacja miała niewielki wpływ lub nie miała żadnego wpływu na farmakokinetykę pregabaliny. Istotną informacją jest fakt, że pregabalina przenika do mleka matki, a jej średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 76% stężenia w osoczu matki.²⁴

Na podstawie przeprowadzonych badań oszacowano dawkę leku przyjmowaną przez dziecko z mlekiem matki. Przy założeniu średniego dziennego spożycia mleka na poziomie 150 mL/kg masy ciała/dobę, dziecko karmione piersią przez matkę przyjmującą pregabalinę w dawce 300 mg/dobę otrzymywałoby około 0,31 mg/kg masy ciała/dobę leku. W przypadku stosowania maksymalnej dawki 600 mg/dobę, dziecko przyjmowałoby około 0,62 mg/kg masy ciała/dobę. Te szacunkowe dawki stanowią około 7% łącznej dawki dobowej w przeliczeniu na mg/kg masy ciała przyjmowanej przez matkę.²⁵