Właściwości farmakokinetyczne
Bonogren 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny

Właściwości farmakokinetyczne leku Bonogren (kwetiapina) obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji substancji czynnej oraz jej aktywnego metabolitu – norkwetiapiny. Procesy te charakteryzują się określonymi parametrami, które są zróżnicowane w zależności od stanu klinicznego pacjenta oraz czynników demograficznych.¹

Wchłanianie

Kwetiapina po podaniu doustnym charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Lek w znacznym stopniu podlega procesom metabolicznym po wchłonięciu. Istotnym aspektem jest brak wpływu pokarmu na biodostępność substancji czynnej, co oznacza, że przyjmowanie leku Bonogren podczas posiłków nie zmienia istotnie ilości wchłoniętego leku dostępnego dla organizmu.²

W przypadku aktywnego metabolitu kwetiapiny – norkwetiapiny, jego ustabilizowane maksymalne stężenie molowe wynosi 35% stężenia związku macierzystego. Farmakokinetyka zarówno kwetiapiny, jak i norkwetiapiny wykazuje liniowość w całym zakresie zatwierdzonych dawek terapeutycznych, co oznacza przewidywalny wzrost stężenia leku w osoczu proporcjonalnie do zwiększania dawki.³

Dystrybucja

Po wchłonięciu kwetiapina w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Stopień wiązania z białkami wynosi około 83%, co jest istotnym czynnikiem wpływającym na dystrybucję leku w organizmie oraz jego dostępność dla tkanek docelowych.⁴

Metabolizm

Metabolizm wątrobowy odgrywa kluczową rolę w procesach biotransformacji kwetiapiny. Lek jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie, gdzie ulega procesom biotransformacji, przede wszystkim za pośrednictwem enzymów cytochromu P450. Jedynie mniej niż 5% podanej substancji wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem i kałem, co potwierdza istotną rolę procesów metabolicznych w eliminacji kwetiapiny.⁵

Głównym enzymem cytochromu P450 uczestniczącym w metabolizmie kwetiapiny jest izoenzym CYP3A4, co wykazano w badaniach in vitro. Również norkwetiapina, główny aktywny metabolit kwetiapiny, jest wytwarzana i eliminowana głównie za pośrednictwem CYP3A4.⁶

Znacząca część metabolitów kwetiapiny jest wydalana z moczem (około 73% radioaktywności), a mniejsza część z kałem (około 21% radioaktywności).⁷

Potencjał interakcji enzymatycznych

Badania in vitro wykazały, że kwetiapina i jej metabolity (w tym norkwetiapina) wykazują słabe właściwości inhibicyjne wobec kilku izoenzymów cytochromu P450, takich jak CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4. Należy jednak podkreślić, że efekt inhibicyjny był obserwowany wyłącznie przy stężeniach znacznie przekraczających stężenia terapeutyczne osiągane u pacjentów podczas standardowego dawkowania (od 300 do 800 mg na dobę). Stężenia, przy których obserwowano inhibicję CYP in vitro, były około 5 do 50 razy wyższe niż stężenia terapeutyczne.⁸

Z powyższych względów prawdopodobieństwo wystąpienia klinicznie istotnych interakcji lekowych poprzez hamowanie metabolizmu innych leków przez kwetiapinę jest niewielkie. Dodatkowo, pomimo że badania na zwierzętach sugerowały, że kwetiapina może indukować enzymy cytochromu P450, ukierunkowane badania interakcji u pacjentów z zaburzeniami psychotycznymi nie wykazały zwiększonej aktywności układu enzymatycznego cytochromu P450 po zastosowaniu kwetiapiny.⁹

Eliminacja

Procesy eliminacji kwetiapiny charakteryzują się określonymi parametrami kinetycznymi. Okres półtrwania w fazie eliminacji dla kwetiapiny wynosi około 7 godzin, natomiast dla norkwetiapiny jest dłuższy i wynosi około 12 godzin. Te parametry determinują częstość podawania leku w praktyce klinicznej.¹⁰

Z moczu wydalana jest niewielka frakcja molowa podanej dawki (poniżej 5%) w postaci wolnej kwetiapiny oraz jej aktywnego metabolitu – norkwetiapiny, co wskazuje na dominującą rolę metabolizmu w eliminacji leku.<sup data-drug="Bonogren" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Średnia frakcja molowa podanej dawki w postaci wolnej kwetiapiny i czynnego metabolitu w osoczu ludzkim, norkwetiapiny, wydalana w moczu wynosi 11

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Różnice płciowe

Porównanie parametrów farmakokinetycznych między kobietami i mężczyznami nie wykazało istotnych różnic w procesach wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu czy eliminacji kwetiapiny. Oznacza to, że płeć nie stanowi czynnika, który wymagałby dostosowania dawkowania leku Bonogren.¹²

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce kwetiapiny. Średni klirens leku jest zmniejszony o około 30% do 50% w porównaniu do osób dorosłych w wieku od 18 do 65 lat. Zmniejszony klirens prowadzi do wyższych stężeń leku w osoczu przy tej samej dawce, co może wymagać modyfikacji dawkowania u pacjentów geriatrycznych.¹³

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73 m²) obserwuje się zmniejszenie średniego klirensu kwetiapiny w osoczu o około 25%. Istotne jest jednak, że poszczególne wartości klirensu mieszczą się w zakresie właściwym dla pacjentów z prawidłową czynnością nerek, co sugeruje mniejszą zależność eliminacji kwetiapiny od funkcji nerek.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Biorąc pod uwagę istotną rolę metabolizmu wątrobowego w biotransformacji kwetiapiny, zaburzenia czynności wątroby mają znaczący wpływ na farmakokinetykę leku. U pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami czynności wątroby (stabilna postać poalkoholowej marskości wątroby) średnia wartość klirensu kwetiapiny w osoczu zmniejsza się o około 25%. Prowadzi to do zwiększonego stężenia leku w osoczu, co może wymagać odpowiedniego dostosowania dawki u tej grupy pacjentów.¹⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka kwetiapiny była badana również w populacji pediatrycznej. Analizie poddano dane z badań farmakokinetycznych przeprowadzonych u 9 dzieci w wieku 10-12 lat oraz 12 pacjentów w wieku młodzieńczym, którzy otrzymywali ustaloną dawkę leku Bonogren wynoszącą 400 mg dwa razy na dobę.¹⁶

Wyniki tych badań wykazały, że znormalizowane względem dawki stężenia kwetiapiny w osoczu u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) były ogólnie podobne do wartości obserwowanych u dorosłych, przy czym stężenie maksymalne (Cmax) u dzieci znajdowało się w górnej granicy zakresu obserwowanego u dorosłych.¹⁷

Istotne różnice zaobserwowano natomiast w farmakokinetyce aktywnego metabolitu – norkwetiapiny. Wartości pola pod krzywą stężenia w czasie (AUC) oraz stężenia maksymalnego (Cmax) dla norkwetiapiny były wyższe u dzieci i młodzieży w porównaniu do dorosłych:

• U dzieci w wieku 10-12 lat wartości AUC i Cmax dla norkwetiapiny były wyższe odpowiednio o około 62% i 49% w porównaniu z osobami dorosłymi¹⁸
• U młodzieży w wieku 13-17 lat wartości AUC i Cmax dla norkwetiapiny były wyższe odpowiednio o około 28% i 14% w porównaniu z osobami dorosłymi¹⁹

Powyższe różnice w parametrach farmakokinetycznych norkwetiapiny między dziećmi i młodzieżą a dorosłymi mogą mieć implikacje kliniczne, które należy uwzględnić przy ustalaniu schematu dawkowania leku Bonogren w populacji pediatrycznej.