Mechanizm działania kwetiapiny

Kwetiapina, substancja czynna produktu leczniczego Bonogren, jest zaliczana do atypowych leków przeciwpsychotycznych (kod ATC: N05A H04). Jej działanie opiera się na interakcji z wieloma receptorami neuroprzekaźników. Zarówno kwetiapina, jak i jej aktywny metabolit norkwetiapina, wykazują powinowactwo do receptorów serotoninowych (5HT2) oraz dopaminowych (D1 i D2) w mózgu. Ta specyficzna kombinacja antagonistycznego oddziaływania, charakteryzująca się silniejszym powinowactwem do receptorów 5HT2 niż do receptorów D2, odpowiada za kliniczne właściwości przeciwpsychotyczne przy jednoczesnym niskim ryzyku wywoływania objawów pozapiramidowych w porównaniu do klasycznych leków przeciwpsychotycznych.¹

Profil receptorowy kwetiapiny i norkwetiapiny jest złożony. Substancje te nie wykazują zauważalnego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych, natomiast charakteryzują się wysokim powinowactwem do receptorów histaminergicznych i α1-adrenergicznych oraz umiarkowanym powinowactwem do receptorów α2-adrenergicznych. Kwetiapina wykazuje niskie powinowactwo lub jego brak do receptorów muskarynowych, podczas gdy norkwetiapina wykazuje średnie do wysokiego powinowactwo do różnych receptorów muskarynowych, co może tłumaczyć obserwowane działanie przeciwcholinergiczne. Dodatkowe mechanizmy działania norkwetiapiny obejmują hamowanie czynnika transportującego norepinefrynę (NET) oraz częściowe działanie agonistyczne na receptory 5HT1A, co może przyczyniać się do skuteczności przeciwdepresyjnej kwetiapiny.²

Działanie farmakodynamiczne

Kwetiapina wykazuje aktywność w modelach eksperymentalnych oceniających działanie przeciwpsychotyczne. W testach, takich jak test odruchu warunkowego unikania, hamuje działanie agonistów dopaminy, co potwierdzają zarówno badania behawioralne, jak i elektrofizjologiczne. Dodatkowo, podnosi stężenie metabolitów dopaminowych, co stanowi neurochemiczny wskaźnik blokady receptora D2.³

W przedklinicznych badaniach predykcyjnych oceniających ryzyko wystąpienia objawów pozapiramidowych wykazano, że kwetiapina charakteryzuje się profilem działania odmiennym od typowych leków przeciwpsychotycznych i wykazuje cechy atypowego leku przeciwpsychotycznego. Długotrwałe stosowanie kwetiapiny nie powoduje nadwrażliwości receptora dopaminowego D2. Lek wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne w dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D2.⁴

Znaczącą cechą działania kwetiapiny jest jej selektywność wobec układu limbicznego, gdzie wywołuje blok depolaryzacyjny neuronów mezolimbicznych A10, przy minimalnym wpływie na neurony układu nigrostriatalnego A9 zawierające dopaminę. Ta selektywność obserwowana jest zarówno po doraźnym, jak i długotrwałym podawaniu leku. Ponadto, kwetiapina w minimalnym stopniu wywołuje objawy dystonii u małp z rodzaju Cebus, nawet u osobników uwrażliwionych wcześniejszym podawaniem haloperydolu.⁵

Skuteczność kliniczna

Schizofrenia

Badania kliniczne w schizofrenii dostarczyły istotnych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa kwetiapiny. W trzech badaniach kontrolowanych placebo z zastosowaniem różnych dawek leku nie wykazano różnic między grupami leczonymi kwetiapiną a placebo pod względem częstości wywoływania objawów pozapiramidowych lub konieczności jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych. Podobne wyniki uzyskano w badaniach ze stałymi dawkami kwetiapiny w zakresie od 75 do 750 mg na dobę.⁶

Należy zaznaczyć, że w zaślepionych badaniach klinicznych nie wykazano długoterminowej skuteczności kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom schizofrenii. Natomiast w otwartych badaniach z udziałem pacjentów z tą chorobą obserwowano, że kwetiapina była skuteczna w podtrzymywaniu poprawy klinicznej podczas kontynuacji leczenia u pacjentów, którzy wykazali odpowiedź na leczenie początkowe, co sugeruje pewną długoterminową skuteczność leku w terapii schizofrenii.⁷

Choroba afektywna dwubiegunowa

W leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej przeprowadzono cztery badania kliniczne kontrolowane placebo, oceniające skuteczność kwetiapiny w dawkach do 800 mg na dobę. W dwóch badaniach stosowano kwetiapinę w monoterapii, a w dwóch pozostałych w terapii skojarzonej z solami litu lub walproinianem sodu. W żadnym z tych badań nie wykazano różnic między grupami leczonymi kwetiapiną i placebo pod względem częstości występowania objawów pozapiramidowych lub konieczności jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych.⁸

W dwóch badaniach z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego wykazano większą skuteczność kwetiapiny niż placebo w redukcji objawów maniakalnych, co oceniano po 3 i 12 tygodniach leczenia. Należy zaznaczyć, że brakuje danych z badań długoterminowych, które potwierdziłyby większą skuteczność kwetiapiny w porównaniu z placebo w zapobieganiu kolejnym epizodom manii lub depresji.⁹

Dane dotyczące stosowania kwetiapiny w terapii skojarzonej z walproinianem sodu lub solami litu w leczeniu ostrych, umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych są ograniczone, jednak takie leczenie skojarzone było dobrze tolerowane przez pacjentów. Wyniki badań wskazują na efekt addycyjny w 3 tygodniu leczenia skojarzonego, chociaż drugie badanie nie wykazało takiego efektu w 6 tygodniu.¹⁰

Mediana dawki kwetiapiny stosowanej w ostatnim tygodniu u pacjentów reagujących na leczenie wynosiła około 600 mg na dobę, przy czym u około 85% pacjentów dawka mieściła się w zakresie od 400 do 800 mg na dobę.¹¹

W czterech badaniach klinicznych trwających 8 tygodni, z udziałem pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich epizodami depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I lub II, kwetiapina w dawkach 300 mg lub 600 mg wykazywała znamiennie większą skuteczność niż placebo. Oceniano to na podstawie średniej poprawy według skali MADRS oraz odsetka pacjentów, u których uzyskano co najmniej 50% poprawę łącznego wyniku w tej skali w porównaniu do wartości wyjściowych. Nie stwierdzono różnicy w skuteczności między dawkami 300 mg i 600 mg kwetiapiny.¹²

W fazie kontynuacji tych badań wykazano, że długotrwałe leczenie pacjentów, którzy odpowiedzieli na terapię kwetiapiną w dawce 300 mg lub 600 mg, było skuteczniejsze w porównaniu z placebo w odniesieniu do objawów depresji, ale nie w odniesieniu do objawów maniakalnych.¹³

W dwóch badaniach klinicznych dotyczących zapobiegania nawrotom, w których oceniano kwetiapinę w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, wykazano, że terapia skojarzona z kwetiapiną była skuteczniejsza niż monoterapia lekami stabilizującymi nastrój w wydłużaniu czasu do nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju (maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego). Kwetiapinę podawano dwa razy dziennie w dawce łącznej od 400 mg do 800 mg na dobę w terapii skojarzonej z litem lub walproinianem.¹⁴

W 6-tygodniowym randomizowanym badaniu klinicznym porównującym dodanie litu lub placebo do terapii kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu u dorosłych pacjentów z ostrym stanem maniakalnym, zaobserwowano różnicę w skali YMRS pomiędzy grupami wynoszącą 2,8 punktu na korzyść grupy z litem. Różnica w odsetku pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (definiowana jako 50% poprawa YMRS względem wartości wyjściowej) wyniosła 11% (79% w grupie stosującej lit vs. 68% w grupie otrzymującej placebo).¹⁵

W długookresowym badaniu (trwającym do 2 lat) oceniającym zapobieganie nawrotom u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, kwetiapina okazała się skuteczniejsza niż placebo w wydłużaniu czasu do nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu I. W grupie otrzymującej kwetiapinę odnotowano 91 pacjentów (22,5%) z nawrotem zaburzeń nastroju, w porównaniu do 208 pacjentów (51,5%) w grupie placebo i 95 pacjentów (26,1%) w grupie leczonej litem. U pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie kwetiapiną, porównanie kontynuacji terapii kwetiapiną z przejściem na leczenie litem nie wykazało różnic w czasie do nawrotu zaburzeń nastroju.¹⁶

Badania kliniczne wykazały, że kwetiapina jest skuteczna w leczeniu schizofrenii i manii przy dawkowaniu dwa razy na dobę, pomimo że jej farmakokinetyczny okres półtrwania wynosi około 7 godzin. Potwierdzają to dane z badań wykorzystujących pozytonową emisyjną tomografię komputerową (PET), które wykazały, że kwetiapina wiąże się z receptorami 5HT2 i D2 przez okres do 12 godzin po podaniu. Bezpieczeństwo i skuteczność dawek większych niż 800 mg na dobę nie zostały ocenione.¹⁷

Bezpieczeństwo stosowania

Objawy pozapiramidowe

W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych dotyczących leczenia schizofrenii oraz manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, łączna częstość występowania objawów pozapiramidowych była porównywalna między grupą otrzymującą kwetiapinę a grupą placebo. W schizofrenii częstość ta wynosiła 7,8% w grupie kwetiapiny i 8,0% w grupie placebo, a w epizodach maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej odpowiednio 11,2% i 11,4%.¹⁸

Natomiast w badaniach klinicznych dotyczących depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej obserwowano wyższą częstość występowania objawów pozapiramidowych w grupie leczonej kwetiapiną (8,9%) w porównaniu do grupy placebo (3,8%). Podobnie w krótkoterminowych badaniach dotyczących ciężkich zaburzeń depresyjnych, częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 5,4% w grupie kwetiapiny wobec 3,2% w grupie placebo. U pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi częstość ta była jeszcze wyższa i wynosiła 9,0% w grupie kwetiapiny w porównaniu do 2,3% w grupie placebo.¹⁹

W przypadku zarówno depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, jak i ciężkich zaburzeń depresyjnych, częstość poszczególnych działań niepożądanych (takich jak akatyzja, zaburzenia pozapiramidowe, drżenie, dyskineza, dystonia, niepokój, mimowolne skurcze mięśni, pobudzenie psychoruchowe i sztywność mięśni) nie przekraczała 4% w żadnej z badanych grup.²⁰

Przyrost masy ciała

W krótkoterminowych badaniach kontrolowanych placebo (trwających od 3 do 8 tygodni) z zastosowaniem kwetiapiny w stałych dawkach od 50 mg do 800 mg na dobę obserwowano zależny od dawki przyrost masy ciała. Średni przyrost masy ciała wahał się od 0,8 kg dla dawki 50 mg do 1,4 kg dla dawki 600 mg na dobę (z mniejszym przyrostem przy dawce 800 mg na dobę), w porównaniu do 0,2 kg w grupie placebo. Odsetek pacjentów leczonych kwetiapiną, u których nastąpił przyrost masy ciała o co najmniej 7%, wynosił od 5,3% dla dawki 50 mg do 15,5% dla dawki 400 mg na dobę (z mniejszym przyrostem przy dawkach 600 i 800 mg na dobę), w porównaniu do 3,7% w grupie placebo.²¹

W 6-tygodniowym randomizowanym badaniu porównującym terapię skojarzoną kwetiapiny z litem wobec kwetiapiny z placebo u dorosłych pacjentów z ostrą manią wykazano, że w grupie z litem występowała większa liczba działań niepożądanych (63% wobec 48% w grupie z placebo). Ponadto wykazano wyższą częstość występowania objawów pozapiramidowych (16,8% w grupie z litem wobec 6,6% w grupie z placebo), z których większość stanowiło drżenie (15,6% vs 4,9%). Również senność występowała częściej w grupie przyjmującej kwetiapinę z litem (12,7%) niż w grupie z placebo (5,5%). Dodatkowo, u większego odsetka pacjentów stosujących terapię skojarzoną z litem (8,0%) zaobserwowano przyrost masy ciała o co najmniej 7% w porównaniu do grupy z placebo (4,7%).²²

Przeprowadzono również długoterminowe badania kliniczne dotyczące zapobiegania nawrotom, składające się z dwóch faz: początkowej fazy otwartej (4-36 tygodni), podczas której pacjenci byli leczeni kwetiapiną, a następnie fazy randomizowanej odstawienia, w której pacjenci byli przydzielani do grup stosujących kwetiapinę lub placebo. U pacjentów kontynuujących leczenie kwetiapiną średni przyrost masy ciała w fazie otwartej wynosił 2,56 kg, a do 48 tygodnia fazy randomizowanej zwiększył się do 3,22 kg (w porównaniu do wartości wyjściowej). W grupie placebo średni przyrost masy ciała w fazie otwartej wynosił 2,39 kg, a do 48 tygodnia fazy randomizowanej osiągnął 0,89 kg (w porównaniu do wartości wyjściowej).²³

Bezpieczeństwo u pacjentów w podeszłym wieku

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u osób w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi związanymi z demencją, częstość występowania mózgowo-naczyniowych zdarzeń niepożądanych na 100 pacjentolat nie była większa u pacjentów leczonych kwetiapiną niż u pacjentów otrzymujących placebo.²⁴

Bezpieczeństwo hematologiczne

W krótkoterminowych badaniach kontrolowanych placebo z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l, częstość występowania co najmniej jednorazowego zmniejszenia liczby neutrofilów poniżej 1,5 x 10⁹/l wynosiła 1,9% w grupie kwetiapiny i 1,5% w grupie placebo. Częstość zmian do wartości >0,5 – <1,0 x 10⁹/l była taka sama (0,2%) zarówno w grupie pacjentów leczonych kwetiapiną, jak i otrzymujących placebo.<sup data-drug="Bonogren" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="We wszystkich krótkoterminowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l częstość wystąpienia przynajmniej jednorazowej zmiany wartości liczby neutrofilów do 0,5 – 25

We wszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z aktywnym komparatorem) u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l, częstość wystąpienia przynajmniej jednorazowej zmiany liczby neutrofilów do wartości <1,5 x 10⁹/l wynosiła 2,9%, a do wartości <0,5 x 10⁹/l wynosiła 0,21% u pacjentów leczonych kwetiapiną.<sup data-drug="Bonogren" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="We wszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z aktywnym komparatorem) u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l częstość wystąpienia przynajmniej jednorazowej zmiany wartości liczby neutrofilów do wartości <1,5 x 10⁹/l wynosiła 2,9% i do wartości 26

Wpływ na hormony tarczycy

Podczas leczenia kwetiapiną obserwowano zależne od dawki zmniejszenie stężenia hormonów tarczycy. Częstość występowania zmian stężenia TSH wynosiła 3,2% w grupie kwetiapiny w porównaniu do 2,7% w grupie placebo. Częstość występowania wzajemnych, potencjalnie klinicznie istotnych zmian stężenia zarówno T3 lub T4, jak i TSH w tych badaniach była rzadka, a obserwowane zmiany stężenia hormonów tarczycy nie były związane z klinicznymi objawami niedoczynności tarczycy.²⁷

Maksymalne zmniejszenie stężenia całkowitej oraz wolnej T4 obserwowano w pierwszych sześciu tygodniach leczenia kwetiapiną, bez dalszego spadku podczas długotrwałego leczenia. W około 2/3 wszystkich przypadków zaprzestanie leczenia kwetiapiną skutkowało odwróceniem wpływu leku na stężenie całkowitej i wolnej T4, niezależnie od czasu trwania leczenia.²⁸

Zaćma/zmętnienie soczewki

W badaniu klinicznym oceniającym wpływ kwetiapiny na powstawanie zaćmy u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniami schizoafektywnymi, w którym porównywano kwetiapinę (200-800 mg na dobę) z rysperydonem (2-8 mg na dobę), odsetek pacjentów ze zwiększonym stopniem zmętnienia soczewek nie był wyższy w grupie leczonej kwetiapiną (4%) w porównaniu z grupą otrzymującą rysperydon (10%). Pacjenci uczestniczący w tym badaniu otrzymywali leki przez co najmniej 21 miesięcy.²⁹

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Skuteczność kliniczna w populacji pediatrycznej

Skuteczność i bezpieczeństwo kwetiapiny oceniano w 3-tygodniowym kontrolowanym placebo badaniu dotyczącym leczenia manii (n=284 pacjentów z USA, w wieku 10-17 lat). U około 45% tych pacjentów dodatkowo zdiagnozowano ADHD. Ponadto przeprowadzono 6-tygodniowe kontrolowane placebo badanie dotyczące leczenia schizofrenii (n=222 pacjentów w wieku 13-17 lat). Z obu badań wykluczono pacjentów, którzy wcześniej nie zareagowali na leczenie kwetiapiną.³⁰

W obu badaniach leczenie kwetiapiną rozpoczynano od dawki 50 mg na dobę, w drugim dniu dawkę zwiększano do 100 mg na dobę, a następnie zwiększano dawkę stopniowo (o 100 mg na dobę) do dawki docelowej podawanej w dwóch lub trzech dawkach podzielonych. W badaniu dotyczącym manii dawka docelowa wynosiła 400-600 mg na dobę, a w badaniu dotyczącym schizofrenii 400-800 mg na dobę.³¹

W badaniu dotyczącym leczenia manii, różnica w średniej zmianie (wg algorytmu najmniejszych kwadratów – LS) w stosunku do wartości wyjściowych w całkowitej skali Young Mania Rating Scale (YMRS) między grupą aktywną a placebo wynosiła –5,21 dla kwetiapiny w dawce 400 mg na dobę oraz –6,56 dla kwetiapiny w dawce 600 mg na dobę. Wskaźnik odpowiedzi na leczenie (definiowany jako poprawa wyniku w skali YMRS o ≥50%) wynosił 64% dla kwetiapiny w dawce 400 mg na dobę, 58% dla kwetiapiny w dawce 600 mg na dobę i 37% dla grupy otrzymującej placebo.³²

W badaniu dotyczącym schizofrenii różnica w średniej zmianie LS w stosunku do wartości wyjściowych dla całkowitego wyniku w skali PANSS (grupa aktywna minus grupa placebo) wynosiła –8,16 dla kwetiapiny w dawce 400 mg na dobę i –9,29 dla kwetiapiny w dawce 800 mg na dobę. Ani niższe dawki kwetiapiny (400 mg na dobę), ani wyższe dawki (800 mg na dobę) nie wykazały większej skuteczności niż placebo w odniesieniu do odsetka pacjentów, u których uzyskano redukcję o co najmniej 30% całkowitego wyniku w skali PANSS w stosunku do wartości wyjściowych. Zarówno w leczeniu manii, jak i schizofrenii stosowanie wyższych dawek wiązało się z niższym wskaźnikiem odpowiedzi na leczenie.³³

W trzecim krótkoterminowym kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej skuteczność nie została udowodniona.³⁴

Należy podkreślić, że brak dostępnych danych dotyczących podtrzymania działania lub zapobiegania nawrotom choroby w tej grupie wiekowej.³⁵

Bezpieczeństwo kliniczne w populacji pediatrycznej

W krótkoterminowych badaniach pediatrycznych z zastosowaniem kwetiapiny wskaźniki występowania objawów pozapiramidowych w grupie aktywnej względem placebo wynosiły: 12,9% w porównaniu z 5,3% w badaniu dotyczącym schizofrenii, 3,6% względem 1,1% w badaniu dotyczącym manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej oraz 1,1% w porównaniu z 0% w badaniu dotyczącym depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej.³⁶

Wskaźniki przyrostu masy ciała o co najmniej 7% od wyjściowej masy ciała w grupie aktywnej względem placebo wynosiły 17% w porównaniu z 2,5% w badaniach dotyczących schizofrenii i manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej oraz 13,7% w porównaniu z 6,8% w badaniu dotyczącym depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej.³⁷

Wskaźniki zdarzeń związanych z samobójstwem w grupie aktywnej względem placebo wynosiły: 1,4% w porównaniu z 1,3% w badaniu dotyczącym schizofrenii, 1,0% względem 0% w badaniu dotyczącym manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej oraz 1,1% w porównaniu z 0% w badaniu dotyczącym depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. Podczas przedłużonej fazy obserwacji po zakończeniu leczenia w badaniu dotyczącym depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej zaobserwowano dwa dodatkowe zdarzenia związane z samobójstwem, przy czym w chwili zdarzenia jeden z pacjentów przyjmował kwetiapinę.³⁸

Dodatkowe dane na temat bezpieczeństwa długoterminowego uzyskano z 26-tygodniowego otwartego badania będącego kontynuacją badań krótkoterminowych (n=380 pacjentów), z zastosowaniem kwetiapiny w dawkach od 400 mg do 800 mg na dobę. U dzieci i młodzieży zgłaszano wzrost ciśnienia krwi, natomiast zwiększenie apetytu, objawy pozapiramidowe oraz podwyższenie stężenia prolaktyny w surowicy obserwowano z większą częstością u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów.³⁹

W odniesieniu do przyrostu masy ciała, po uwzględnieniu korekty względem prawidłowego wzrostu w dłuższym czasie, jako miarę istotnej klinicznie zmiany uznano zwiększenie wskaźnika masy ciała (BMI) o co najmniej 0,5 odchylenia standardowego w stosunku do wartości wyjściowych. U 18,3% pacjentów leczonych kwetiapiną przez co najmniej 26 tygodni to kryterium zostało spełnione.⁴⁰