Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Bonogren

Produkt leczniczy Bonogren, zawierający substancję czynną kwetiapinę w postaci fumaranu, wymaga szczególnej uwagi dotyczącej bezpieczeństwa stosowania. Ze względu na różnorodność wskazań, profil bezpieczeństwa należy określać indywidualnie, uwzględniając rozpoznanie oraz dawkę stosowaną u konkretnego pacjenta. ¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia z powodu braku wystarczających danych klinicznych wspierających jej zastosowanie w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne wykazały, że oprócz znanego profilu bezpieczeństwa określonego u dorosłych, u dzieci i młodzieży niektóre działania niepożądane występowały z większą częstością, w tym: zwiększenie apetytu, zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa i omdlenia. Ponadto u dzieci i młodzieży mogą wystąpić inne następstwa niż u dorosłych, takie jak objawy pozapiramidowe i drażliwość. Zidentyfikowano także działanie niepożądane nieobserwowane wcześniej u dorosłych – wzrost ciśnienia tętniczego krwi. ²

Nie przeprowadzono badań nad bezpieczeństwem długoterminowego stosowania kwetiapiny w aspekcie wpływu na wzrost i dojrzewanie przez okres dłuższy niż 26 tygodni. Brakuje również informacji o długoterminowych skutkach leku na rozwój poznawczy i behawioralny. ³

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z udziałem dzieci i młodzieży, stosowanie kwetiapiny wiązało się ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu z placebo u pacjentów leczonych na schizofrenię, manię i depresję w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. ⁴

Ryzyko samobójstwa i myśli samobójcze

Depresja w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej wiąże się ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstw (zdarzenia związane z próbami samobójczymi). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej remisji. Poprawa może nie nastąpić w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia lub dłużej, dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu wystąpienia poprawy. ⁵

Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwa może wzrosnąć we wczesnym etapie powrotu do zdrowia. Lekarze powinni również rozważyć ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z samobójstwem po nagłym przerwaniu leczenia kwetiapiną, ze względu na znane czynniki ryzyka leczonej choroby. ⁶

Inne zaburzenia psychiczne, w których przepisywana jest kwetiapina, mogą być również związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzeń związanych z samobójstwem. Zaburzenia te mogą współwystępować z epizodami ciężkiej depresji. U pacjentów leczonych z powodu innych zaburzeń psychicznych należy podjąć takie same środki ostrożności, jak u pacjentów z epizodami ciężkiej depresji. ⁷

Szczególnie uważnej obserwacji wymagają pacjenci, u których wystąpiły zdarzenia związane z samobójstwem w wywiadzie lub przejawiający znacznego stopnia skłonności samobójcze przed rozpoczęciem leczenia. Metaanaliza badań klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, leczonych lekami przeciwdepresyjnymi, wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów poniżej 25 roku życia w porównaniu z placebo. ⁸

Wszyscy pacjenci, a szczególnie ci z grupy wysokiego ryzyka, muszą być ściśle obserwowani, zwłaszcza na początku terapii i w przypadku zmiany dawki. Należy ostrzec pacjentów (i ich opiekunów) o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowania lub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu, a także o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w razie wystąpienia tych objawów. ⁹

Ryzyko zmian metabolicznych

W badaniach klinicznych obserwowano ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmiany masy ciała, stężenia glukozy we krwi i stężenia lipidów. Parametry metaboliczne pacjentów należy ocenić w momencie rozpoczęcia leczenia oraz należy regularnie kontrolować zmiany tych parametrów podczas trwania terapii. W przypadku pogorszenia tych parametrów, należy zastosować odpowiednie postępowanie kliniczne. ¹⁰

Objawy pozapiramidowe

Badania kliniczne kontrolowane placebo z udziałem dorosłych pacjentów leczonych z powodu ciężkich epizodów depresyjnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej wykazały zwiększoną częstość występowania objawów pozapiramidowych (EPS) podczas stosowania kwetiapiny w porównaniu do placebo. ¹¹

Dyskinezy późne

W przypadku wystąpienia objawów dyskinezy późnej należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia kwetiapiną. Objawy dyskinezy późnej mogą się nasilić, a nawet pojawić po przerwaniu leczenia. ¹²

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną jest związane z sennością i objawami pokrewnymi, takimi jak sedacja. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej, objawy te pojawiały się zazwyczaj w ciągu trzech pierwszych dni leczenia i miały najczęściej łagodne lub umiarkowane nasilenie. ¹³

Pacjenci doświadczający senności o ciężkim nasileniu mogą wymagać częstszych wizyt kontrolnych przez co najmniej 2 tygodnie od wystąpienia objawów senności lub do czasu poprawy. W takich przypadkach może być konieczne rozważenie przerwania leczenia. ¹⁴

Niedociśnienie ortostatyczne

Leczenie kwetiapiną wiązało się z niedociśnieniem ortostatycznym i związanymi z nim zawrotami głowy, które podobnie jak senność, występują zwykle w początkowym okresie zwiększania dawki. Może to zwiększać ryzyko wystąpienia przypadkowego zranienia (upadku), zwłaszcza u osób starszych. Dlatego należy zalecić pacjentom zachowanie ostrożności, dopóki nie zapoznają się w pełni z możliwymi działaniami leku. ¹⁵

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu krążenia, zaburzeniami krążenia mózgowego i innymi stanami mogącymi predysponować do niedociśnienia. W razie wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub bardziej stopniowe jej zwiększanie, zwłaszcza u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego. ¹⁶

Zespół bezdechu sennego

Zespół bezdechu sennego obserwowano u pacjentów leczonych kwetiapiną. Kwetiapina powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwdepresyjnie działające na ośrodkowy układ nerwowy, u pacjentów z bezdechem sennym w wywiadzie lub narażonych na wystąpienie bezdechu sennego, tj. u pacjentów z nadwagą lub otyłych oraz u pacjentów płci męskiej. ¹⁷

Napady drgawkowe

Kontrolowane badania kliniczne nie wykazały różnicy w częstości napadów drgawkowych u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Brak danych na temat częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów z padaczką w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie. ¹⁸

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego jest związane ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych, w tym również kwetiapiny. Objawy kliniczne obejmują hipertermię, zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej. W razie wystąpienia tych objawów należy przerwać podawanie kwetiapiny i zastosować odpowiednie leczenie. ¹⁹

Zespół serotoninowy

Jednoczesne podawanie produktu Bonogren i innych leków serotoninergicznych, takich jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne może powodować zespół serotoninowy, który może zagrażać życiu. ²⁰

Jeśli leczenie w skojarzeniu z innymi lekami serotoninergicznymi jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważne obserwowanie pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia i podczas zwiększania dawki. ²¹

Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność autonomiczną, zaburzenia nerwowo-mięśniowe i (lub) objawy żołądkowo-jelitowe. W przypadku podejrzenia wystąpienia zespołu serotoninowego, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego, w zależności od nasilenia objawów. ²²

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny obserwowano występowanie ciężkiej neutropenii (liczba granulocytów obojętnochłonnych we krwi <0,5 x 10⁹/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia terapii kwetiapiną. Nie wykazano wyraźnego związku z dawką produktu leczniczego. ²³

W okresie po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu odnotowano przypadki zgonu. Do możliwych czynników ryzyka związanych z neutropenią należą: istniejąca mała liczba białych krwinek (WBC) oraz neutropenia polekowa w wywiadzie. Jednakże, w niektórych przypadkach neutropenia wystąpiła u pacjentów bez istniejących wcześniej czynników ryzyka. ²⁴

U pacjentów, u których liczba neutrofilów wynosi <1,0 x 10⁹/l, leczenie kwetiapiną należy przerwać. Pacjentów należy obserwować celem wykrycia objawów zakażenia oraz należy kontrolować liczbę neutrofilów (dopóki ich liczba nie przekroczy 1,5 x 10⁹/l). ²⁵

U pacjentów z zakażeniem lub gorączką należy rozważyć możliwość wystąpienia neutropenii, szczególnie gdy brak ewidentnego czynnika (ów) predysponującego, i należy zastosować odpowiednie postępowanie kliniczne. ²⁶

Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia objawów wskazujących na agranulocytozę lub zakażenie (np. gorączka, osłabienie, senność, ból gardła) na każdym etapie leczenia kwetiapiną. U tych pacjentów należy bezzwłocznie oznaczyć liczbę białych krwinek WBC oraz bezwzględną liczbę neutrofilów (ANC), szczególnie w przypadku braku czynników predysponujących. ²⁷

Działanie przeciwcholinergiczne (muskarynowe)

Norkwetiapina, czynny metabolit kwetiapiny, wykazuje umiarkowane do silnego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych. Przyczynia się to do występowania działań niepożądanych świadczących o działaniu przeciwcholinergicznym podczas stosowania kwetiapiny w zalecanych dawkach, w skojarzeniu z innymi lekami mającymi działanie przeciwcholinergiczne oraz w razie przedawkowania. ²⁸

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki o działaniu przeciwcholinergicznym (muskarynowym). Ostrożność jest również wskazana u pacjentów ze zdiagnozowanym zatrzymaniem moczu lub zatrzymaniem moczu w wywiadzie, klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością jelit lub podobnymi chorobami, zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub jaskrą z wąskim kątem przesączania. ²⁹

Interakcje

W razie zastosowania kwetiapiny jednocześnie z lekami silnie indukującymi enzymy wątrobowe, np. karbamazepiną lub fenytoiną, stężenie kwetiapiny w osoczu może ulec wyraźnemu zmniejszeniu, co może wpływać na skuteczność leczenia kwetiapiną. ³⁰

U pacjentów otrzymujących leki pobudzające działanie enzymów wątrobowych leczenie kwetiapiną można rozpocząć wyłącznie, jeśli lekarz stwierdzi, że korzyści ze stosowania kwetiapiny przeważają nad ryzykiem odstawienia terapii lekami indukującymi enzymy wątrobowe. Ważne, aby wszelkie zmiany dotyczące leków indukujących enzymy wątrobowe następowały stopniowo oraz by w razie potrzeby zastąpiono te leki lekami nieindukującymi enzymów wątrobowych (np. walproinianem sodu). ³¹

Masa ciała

U pacjentów leczonych kwetiapiną obserwowano przyrost masy ciała. Przyrost masy ciała należy monitorować i postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego. ³²

Hiperglikemia

Podczas leczenia kwetiapiną rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii i/lub rozwój lub nasilenie objawów cukrzycy, sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków zgonów. ³³

W niektórych przypadkach odnotowano wcześniejszy przyrost masy ciała, który może być czynnikiem predysponującym. Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego zalecane jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego. ³⁴

Pacjenci stosujący jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym kwetiapinę, powinni być obserwowani pod względem wystąpienia oznak i objawów hiperglikemii (takich jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie), a pacjenci z cukrzycą lub dużym jej ryzykiem powinni być regularnie kontrolowani pod względem zmian stężenia glukozy we krwi. Należy również regularnie monitorować masę ciała pacjenta. ³⁵

Lipidy

W badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny zaobserwowano zwiększenie stężenia triglicerydów, cholesterolu LDL oraz cholesterolu całkowitego i zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL. W razie wystąpienia zmian stężenia lipidów, należy postępować zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną. ³⁶

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych oraz podczas leczenia kwetiapiną zgodnie ze wskazaniami zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego, nie wykazano trwałego wydłużenia odstępu QT związanego ze stosowaniem kwetiapiny. ³⁷

Po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu, odnotowano wydłużenie odstępu QT po zastosowaniu produktu leczniczego w dawkach terapeutycznych i po przedawkowaniu. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność, przepisując kwetiapinę pacjentom z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. ³⁸

Należy również zachować ostrożność w przypadku przepisywania kwetiapiny łącznie z lekami, które powodują wydłużenie odstępu QT, albo równocześnie z lekami neuroleptycznymi, szczególnie u osób w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, hipertrofią serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią. ³⁹

Zapalenie mięśnia sercowego i kardiomiopatia

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu zgłaszano przypadki kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego. U pacjentów, u których podejrzewa się kardiomiopatię lub zapalenie mięśnia sercowego należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną. ⁴⁰

Ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCAR)

W związku z leczeniem kwetiapiną bardzo rzadko raportowano ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCAR): zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), reakcję na produkt leczniczy z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), które mogą stanowić zagrożenie dla życia lub powodować zgon. ⁴¹

Ciężkie niepożądane reakcje skórne objawiają się poprzez kombinację następujących symptomów: rozległa wysypka skórna lub złuszczające zapalenie skóry, wysoka temperatura ciała, limfadenopatia i możliwa eozynofilia. Jeżeli u pacjenta wystąpią symptomy wskazujące na ciężką niepożądaną reakcję skórną, należy niezwłocznie przerwać podawanie kwetiapiny i rozważyć leczenie alternatywne. ⁴²

Odstawienie leku

Po nagłym zaprzestaniu podawania kwetiapiny opisywano ostre objawy wycofania leku, takie jak bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Zaleca się stopniowe wycofywanie leku przez okres przynajmniej jednego do dwóch tygodni. ⁴³

Pacjenci w podeszłym wieku z zaburzeniami psychotycznymi powiązanymi z demencją

Kwetiapina nie jest wskazana dla osób leczonych z powodu psychozy powiązanej z demencją. ⁴⁴

W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo przeprowadzonych na populacji pacjentów cierpiących na demencję, przyjmujących atypowe leki przeciwpsychotyczne stwierdzono trzykrotny wzrost ryzyka wystąpienia naczyniowo-mózgowych zdarzeń niepożądanych. Mechanizm odpowiedzialny za podwyższenie ryzyka jest nieznany. Nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka u pacjentów przyjmujących inne leki przeciwpsychotyczne lub w innych populacjach pacjentów. ⁴⁵

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru. Metaanaliza badań nad atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi wykazała, że pacjenci w podeszłym wieku, cierpiący na psychozy powiązane z demencją, są obciążeni zwiększonym ryzykiem zgonu w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo. ⁴⁶

W dwóch 10-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo na podobnej populacji pacjentów (n = 710), średnia wieku: 83 lata (zakres: 56-99 lat), śmiertelność pacjentów leczonych kwetiapiną wynosiła 5,5% w porównaniu z 3,2% w grupie placebo. Przyczyny śmierci pacjentów były różne, odpowiadały spodziewanym dla tej populacji. ⁴⁷

Pacjenci w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona (PD)/parkinsonizmem

Retrospektywne badanie populacyjne obejmujące zastosowanie kwetiapiny w leczeniu pacjentów z epizodami ciężkiej depresji wykazało zwiększone ryzyko zgonu podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów w wieku > 65 lat. Zależność ta nie występowała, gdy z analizy usuwano pacjentów z chorobą Parkinsona. Należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapina jest przepisywana pacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona. ^{Zaburzenia połykania}

W związku ze stosowaniem kwetiapiny odnotowano zaburzenia połykania. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc. ⁴⁹

Zaparcia i niedrożność jelit

Zaparcia stanowią czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas stosowania kwetiapiny zgłaszano zaparcia i niedrożność jelit. Obejmuje to przypadki zgonów pacjentów znajdujących się w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia niedrożności jelit, w tym tych, którzy otrzymywali jednocześnie wiele leków zmniejszających perystaltykę jelit i/lub mogli nie zgłaszać objawów zaparcia. Pacjenci z zaparciem/niedrożnością jelit powinni przebywać pod ścisłą kontrolą lekarską. ⁵⁰

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE)

Podczas leczenia lekami przeciwpsychotycznymi zgłaszano przypadki występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE). Ponieważ u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka zakrzepicy z zatorami w układzie żylnym, należy rozpoznać wszystkie możliwe czynniki ryzyka oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia kwetiapiną. ⁵¹

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. Ze zgłoszeń odnotowanych po wprowadzeniu do obrotu wynika, że choć nie wszystkie przypadki były powiązane z czynnikami ryzyka, to u wielu pacjentów występowały czynniki ryzyka zapalenia trzustki, takie jak: podwyższone stężenie triglicerydów, kamienie żółciowe oraz spożywanie alkoholu. ⁵²

Informacje dodatkowe

Dane na temat stosowania kwetiapiny w połączeniu z walproinianem sodu lub litem w leczeniu umiarkowanych do ciężkich objawów manii są ograniczone; niemniej jednak, terapia łączona była dobrze tolerowana. Dane wykazały działanie addytywne w trzecim tygodniu. ⁵³

Niewłaściwe stosowanie i nadużywanie

Zgłaszano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania kwetiapiny. Zaleca się ostrożność podczas przepisywania kwetiapiny pacjentom z uzależnieniem od alkoholu lub leków w wywiadzie. ⁵⁴

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Produkt leczniczy Bonogren zawiera laktozę jednowodną i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. ⁵⁵

Produkt leczniczy Bonogren 25 mg zawiera żółcień pomarańczową (E110), która może powodować reakcje alergiczne. ⁵⁶

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. ⁵⁷