Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne escytalopramu, substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym Betesda (10 mg, tabletki powlekane), obejmują szereg procesów biologicznych, które wpływają na losy leku w organizmie – od momentu podania aż do jego wydalenia. W niniejszym opracowaniu przedstawiono szczegółowy opis procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji escytalopramu oraz czynników modyfikujących te procesy w różnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Escytalopram charakteryzuje się prawie całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Proces wchłaniania nie jest zależny od spożycia pokarmu, co zwiększa wygodę stosowania leku. Średni czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) po podaniu dawki wielokrotnej wynosi 4 godziny. Szacuje się, że bezwzględna biodostępność escytalopramu wynosi około 80%, co jest wartością porównywalną do racemicznego cytalopramu.²

Dystrybucja

Po wchłonięciu escytalopram ulega szerokiej dystrybucji w organizmie. Pozorna objętość dystrybucji (Vd, β/F) po podaniu doustnym mieści się w zakresie od 12 do 26 l/kg masy ciała, co wskazuje na znaczną penetrację leku do tkanek. Escytalopram oraz jego główne metabolity wykazują umiarkowane wiązanie z białkami osocza – poniżej 80%. Ta względnie umiarkowana wartość wiązania z białkami może zmniejszać ryzyko interakcji lekowych opartych na wypieraniu z wiązań białkowych.³

Metabolizm

Escytalopram podlega procesom metabolicznym zachodzącym głównie w wątrobie. Główną drogą biotransformacji jest demetylacja, prowadząca do powstania metabolitów demetylowanych i didemetylowanych. Istotne jest, że oba te metabolity zachowują aktywność farmakologiczną. Dodatkowym szlakiem metabolicznym jest utlenianie azotu, prowadzące do powstania metabolitu w postaci N-tlenku. Zarówno związek macierzysty, jak i jego metabolity, mogą podlegać dalszej biotransformacji poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym, tworząc glukuronidy.⁴

Po wielokrotnym podaniu leku, średnie stężenia metabolitów w osoczu osiągają charakterystyczne proporcje względem związku macierzystego. Metabolit demetylowany stanowi zazwyczaj 28-31% stężenia escytalopramu, natomiast metabolit didemetylowany występuje w znacznie mniejszych ilościach – poniżej 5% stężenia leku macierzystego.⁵

W procesie metabolizmu escytalopramu kluczową rolę odgrywa izoenzym CYP2C19 cytochromu P450, który odpowiada głównie za demetylację leku. W biotransformacji mogą również uczestniczyć, chociaż w mniejszym stopniu, izoenzymy CYP3A4 oraz CYP2D6.⁶

Eliminacja

Escytalopram charakteryzuje się relatywnie długim okresem półtrwania w fazie eliminacji (t1/2β), wynoszącym około 30 godzin po podaniu dawki wielokrotnej. Klirens osoczowy po podaniu doustnym wynosi około 0,6 l/min. Co istotne, główne metabolity escytalopramu mają znacząco dłuższy okres półtrwania niż związek macierzysty.⁷

Escytalopram i jego metabolity są eliminowane z organizmu zarówno drogą wątrobową (metaboliczną), jak i nerkową. Przeważająca część dawki jest wydalana z moczem w postaci metabolitów, co wskazuje na istotną rolę metabolizmu wątrobowego w całkowitej eliminacji leku.⁸

Parametry farmakokinetyczne

Farmakokinetyka escytalopramu wykazuje charakter liniowy w zakresie stosowanych dawek terapeutycznych. Oznacza to, że zwiększenie dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia leku w osoczu. Stan stacjonarny stężenia w osoczu osiągany jest po około tygodniu regularnego podawania leku. Przy stosowaniu dawki dobowej wynoszącej 10 mg, średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosi 50 nmol/l, przy czym obserwuje się dość szeroki zakres stężeń indywidualnych (od 20 do 125 nmol/l).⁹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) obserwuje się wolniejszą eliminację escytalopramu w porównaniu z młodszymi pacjentami. Pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) jest około 50% większe u osób starszych niż u młodych zdrowych ochotników. Ta różnica w farmakokinetyce powinna być uwzględniana przy ustalaniu dawkowania u pacjentów geriatrycznych.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikacja Childa i Pugha, kategorie A i B) farmakokinetyka escytalopramu ulega istotnym zmianom. Okres półtrwania leku jest w przybliżeniu dwukrotnie dłuższy, a ekspozycja na lek (mierzona jako AUC) jest około 60% większa w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Te zmiany farmakokinetyczne powinny być brane pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Dane dotyczące farmakokinetyki escytalopramu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek pochodzą z badań racemicznego cytalopramu. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 10-53 ml/min) zaobserwowano wydłużenie okresu półtrwania oraz niewielkie zwiększenie wartości pola pod krzywą stężenie-czas (AUC). Nie prowadzono bezpośrednich badań stężenia metabolitów w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek, ale istnieje prawdopodobieństwo, że może ono być zwiększone.¹²

Polimorfizm genetyczny

Polimorfizm genetyczny w zakresie enzymów metabolizujących lek ma istotny wpływ na farmakokinetykę escytalopramu. U osób z wolnym metabolizmem przy udziale izoenzymu CYP2C19 (tzw. „powolni metabolizerzy”) stężenie escytalopramu w osoczu jest dwukrotnie wyższe niż u osób z szybkim metabolizmem („szybcy metabolizerzy”). Ta różnica może przekładać się na skuteczność leczenia oraz ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.¹³

W przeciwieństwie do polimorfizmu CYP2C19, nie zaobserwowano istotnego wpływu polimorfizmu genu kodującego izoenzym CYP2D6 na farmakokinetykę escytalopramu. U osób z wolniejszym metabolizmem przy udziale izoenzymu CYP2D6 nie stwierdzono znaczącej zmiany narażenia na escytalopram.¹⁴