Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania escytalopramu

Escytalopram, substancja czynna leku Betesda (10 mg, tabletki powlekane), został poddany ocenie w badaniach przedklinicznych, choć nie przeprowadzono pełnego zestawu konwencjonalnych badań dla tej substancji. Decyzja ta była uzasadniona wynikami badań toksykologiczno-kinetycznych i toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach, które wykazały podobny profil escytalopramu i cytalopramu. W związku z tym, informacje dotyczące cytalopramu można ekstrapolować na escytalopram.¹

Kardiotoksyczność w badaniach na szczurach

W porównawczych badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach, zarówno escytalopram jak i cytalopram wykazywały działanie toksyczne na serce. Obserwowano między innymi rozwój zastoinowej niewydolności serca po kilkutygodniowym podawaniu dawek wywołujących ogólne działanie toksyczne. Warto podkreślić, że toksyczne działanie na serce korelowało bardziej z maksymalnymi stężeniami w osoczu niż z ogólną ekspozycją wyrażoną jako AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie).²

Maksymalne stężenia escytalopramu w osoczu, przy których nie obserwowano działań niepożądanych, były ośmiokrotnie większe od stężeń osiąganych w praktyce klinicznej. Wartość AUC dla escytalopramu była jedynie 3-4 razy większa niż ekspozycja podczas stosowania klinicznego. W przypadku S-enancjomeru cytalopramu, wartości AUC były 6-7 razy większe niż ekspozycja obserwowana podczas leczenia pacjentów.³

Przypuszcza się, że obserwowane wyniki są związane z nadmiernym wpływem na aminy biogenne, co jest wtórne do pierwotnego działania farmakologicznego escytalopramu i skutkuje efektem hemodynamicznym (redukcja przepływu krwi w naczyniach wieńcowych) oraz niedokrwieniem. Dokładny mechanizm działania kardiotoksycznego nie został jednak w pełni wyjaśniony. Co istotne, doświadczenia kliniczne w stosowaniu cytalopramu oraz dane z badań klinicznych escytalopramu nie wskazują, aby wyniki te korelowały z działaniem obserwowanym u pacjentów w praktyce klinicznej.⁴

Fosfolipidoza tkankowa

Podczas długotrwałego podawania escytalopramu i cytalopramu u szczurów obserwowano zwiększenie zawartości fosfolipidów w niektórych tkankach, głównie w płucach, najądrzach i wątrobie. Szczególnie istotne jest, że zwiększenie zawartości fosfolipidów w najądrzach i wątrobie stwierdzono po ekspozycji na lek zbliżonej do ekspozycji u ludzi.⁵

Efekt ten był przemijający i ustępował po zaprzestaniu podawania leku. Należy zaznaczyć, że kumulacja fosfolipidów (określana jako fosfolipidoza) u zwierząt była obserwowana w związku z wieloma lekami o właściwościach amfifilnych kationów. Znaczenie kliniczne tego zjawiska dla człowieka nie zostało ustalone.⁶

Toksyczność rozwojowa i reprodukcyjna

W badaniach toksycznego oddziaływania na rozwój przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano działanie embriotoksyczne escytalopramu, które objawiało się zmniejszeniem masy ciała płodów oraz przemijającym opóźnieniem kostnienia. Efekty te wystąpiły po narażeniu wyrażonym wartością AUC większą od narażenia obserwowanego podczas zastosowania klinicznego. Co istotne, nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁷

Badania w okresie około- i pourodzeniowym wykazały zmniejszenie przeżywalności w okresie laktacji po narażeniu na escytalopram wyrażonym wartością AUC większą niż narażenie obserwowane podczas zastosowania klinicznego.⁸

Badania przeprowadzone na zwierzętach z cytalopramem wykazały jego wpływ na parametry reprodukcyjne, w tym zmniejszenie wskaźnika płodności i wskaźnika ciąży, zmniejszenie liczby implantacji zarodków oraz nieprawidłowości w budowie plemników. Należy podkreślić, że efekty te obserwowano po narażeniu znacznie przekraczającym ekspozycję uzyskiwaną u ludzi podczas terapii. Brak jest analogicznych danych z badań na zwierzętach dla escytalopramu.⁹

Stosunek narażenia w badaniach przedklinicznych do dawek klinicznych