Właściwości farmakokinetyczne
Beplasot 6 mg + 0,4 mg

Właściwości farmakokinetyczne – ogólna charakterystyka

Produkt leczniczy Beplasot to tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu zawierająca skojarzenie 6 mg bursztynianu solifenacyny (co odpowiada 4,5 mg solifenacyny) oraz 0,4 mg chlorowodorku tamsulosyny (co odpowiada 0,37 mg tamsulosyny). Dane farmakokinetyczne produktu złożonego przedstawione poniżej opierają się na parametrach obserwowanych po podaniu wielokrotnym substancji czynnych w skojarzeniu. Badania wykazały, że ekspozycja po podaniu produktu Beplasot była porównywalna do tej obserwowanej po jednoczesnym podaniu oddzielnych tabletek solifenacyny i tamsulosyny w postaci OCAS, w tych samych dawkach.¹

Wchłanianie produktu leczniczego Beplasot

Po podaniu wielokrotnym skojarzenia bursztynianu solifenacyny i chlorowodorku tamsulosyny, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) solifenacyny mieścił się w zakresie od 4,27 do 4,76 godziny, natomiast tmax tamsulosyny wynosił od 3,47 do 5,65 godziny. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) solifenacyny wahało się od 26,5 ng/ml do 32,0 ng/ml, a Cmax tamsulosyny od 6,56 ng/ml do 13,3 ng/ml. Pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) dla solifenacyny wynosiło od 528 ng·h/ml do 601 ng·h/ml, a dla tamsulosyny od 97,1 ng·h/ml do 222 ng·h/ml. Całkowita biodostępność solifenacyny wynosi około 90%, natomiast w przypadku tamsulosyny szacuje się, że wchłanianiu ulega 70% – 79% dawki.²

Wpływ posiłków na farmakokinetykę

Przeprowadzone badania dotyczące wpływu posiłków na farmakokinetykę skojarzenia bursztynianu solifenacyny i chlorowodorku tamsulosyny wykazały istotne zmiany po wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym śniadaniu. W takich warunkach obserwowano zwiększenie Cmax tamsulosyny o 54% oraz AUC o 33%, w porównaniu do podania na czczo. Niskotłuszczowe, niskokaloryczne śniadanie nie wpłynęło na farmakokinetykę tamsulosyny. Istotne jest, że parametry farmakokinetyczne solifenacyny nie uległy zmianie zarówno po niskotłuszczowym, niskokalorycznym, jak i po wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym śniadaniu.³

Interakcje między składnikami preparatu

Jednoczesne podawanie solifenacyny i tamsulosyny w postaci OCAS powodowało niewielkie zwiększenie ekspozycji na tamsulosynę – 1,19-krotny wzrost stężenia Cmax i 1,24-krotny wzrost wartości AUC tamsulosyny, w porównaniu do wartości po podaniu samej tamsulosyny w postaci OCAS. Nie zaobserwowano natomiast wpływu tamsulosyny na farmakokinetykę solifenacyny.⁴

Eliminacja produktu Beplasot

Po pojedynczym podaniu produktu leczniczego Beplasot, okres półtrwania (t1/2) solifenacyny wahał się od 49,5 do 53,0 godzin, a tamsulosyny od 12,8 do 14,0 godzin. Te znaczące różnice w okresie półtrwania obu substancji mają istotne implikacje kliniczne dla schematu dawkowania leku.⁵

Interakcje z werapamilem

Podanie wielokrotne werapamilu w dawce 240 mg raz na dobę jednocześnie z produktem leczniczym Beplasot powodowało znaczący wzrost parametrów farmakokinetycznych obu substancji czynnych. Obserwowano wzrost Cmax i AUC solifenacyny odpowiednio o 60% i 63% oraz wzrost Cmax i AUC tamsulosyny odpowiednio o 115% i 122%. Mimo wyraźnych zmian wartości Cmax i AUC, nie przypisuje się tym zmianom istotnego znaczenia klinicznego.⁶

Zmienność osobnicza farmakokinetyki

Analiza farmakokinetyki w populacji, przeprowadzona na podstawie danych z badań klinicznych fazy III, wykazała istotną zmienność osobniczą farmakokinetyki tamsulosyny, uzależnioną od wieku, wzrostu i stężenia α1-kwaśnej glikoproteiny w osoczu. U starszych pacjentów oraz przy większym stężeniu α-kwaśnej glikoproteiny obserwowano zwiększenie wartości AUC tamsulosyny. Z kolei u osób o wyższym wzroście wartość AUC tamsulosyny malała. Podobne zależności stwierdzono w przypadku farmakokinetyki solifenacyny. Dodatkowo zaobserwowano, że zwiększenie stężenia gamma-glutamylotranspeptydazy wiązało się z większymi wartościami AUC. Pomimo tych zmienności nie przypisuje się im istotnego znaczenia klinicznego.⁷

Farmakokinetyka poszczególnych składników

Właściwości farmakokinetyczne solifenacyny

Wchłanianie: Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) solifenacyny w postaci tabletek jest niezależny od dawki i wynosi od 3 do 8 godzin po podaniu wielokrotnym. Wartości Cmax i AUC wzrastają proporcjonalnie do dawki w zakresie od 5 do 40 mg. Całkowita biodostępność wynosi około 90%.⁸

Dystrybucja: Pozorna objętość dystrybucji solifenacyny po podaniu dożylnym wynosi około 600 l. Około 98% solifenacyny wiąże się z białkami osocza, głównie z α1-kwaśną glikoproteiną.⁹

Metabolizm: Solifenacyna w niewielkim stopniu podlega efektowi pierwszego przejścia i jest wolno metabolizowana. Głównym szlakiem metabolicznym jest przemiany w wątrobie, przede wszystkim z udziałem cytochromu CYP3A4. Istnieją również alternatywne szlaki metaboliczne, które mogą przyczyniać się do metabolizmu solifenacyny. Klirens ogólnoustrojowy solifenacyny wynosi około 9,5 l/h. Po podaniu doustnym, poza solifenacyną, zidentyfikowano w osoczu jeden farmakologicznie aktywny metabolit (4R-hydroksy solifenacyna) i trzy nieaktywne metabolity (N-glukuronid, N-tlenek i 4R-hydroksy-N-tlenek solifenacyny).¹⁰

Eliminacja: Po podaniu pojedynczym 10 mg solifenacyny znakowanej węglem radioaktywnym 14C, w ciągu 26 dni wykryto w moczu około 70% substancji radioaktywnej, a w kale 23%. W moczu wykryto około 11% substancji radioaktywnej w postaci niezmienionej, około 18% jako N-tlenek solifenacyny, 9% w postaci 4R-hydroksy-N-tlenku solifenacyny, a 8% jako 4R-hydroksy solifenacynę (czynny metabolit).¹¹

Właściwości farmakokinetyczne tamsulosyny

Wchłanianie: Po podaniu wielokrotnym tamsulosyny w postaci OCAS, w dawce 0,4 mg/dobę, czas tmax wynosił od 4 do 6 godzin. Wartości Cmax i AUC wzrastały proporcjonalnie do dawki, w zakresie od 0,4 do 1,2 mg. Całkowitą biodostępność oszacowano na około 57%.¹²

Dystrybucja: Objętość dystrybucji tamsulosyny po podaniu dożylnym wynosi około 16 l. Około 99% tamsulosyny wiąże się z białkami osocza, głównie z alfa1-kwaśną glikoproteiną.¹³

Metabolizm: Tamsulosyna w niewielkim stopniu podlega efektowi pierwszego przejścia i jest wolno metabolizowana. Metabolizm odbywa się przede wszystkim w wątrobie, głównie z udziałem cytochromów CYP3A4 i CYP2D6. Klirens ogólnoustrojowy tamsulosyny wynosi około 2,9 l/h. Większa ilość tamsulosyny występuje w osoczu w postaci niezmienionej. Żaden z metabolitów nie wykazuje większej aktywności niż substancja macierzysta.¹⁴

Eliminacja: Po podaniu pojedynczym 0,2 mg tamsulosyny znakowanej węglem radioaktywnym 14C, po 7 dniach w moczu wydalało się około 76% substancji radioaktywnej, a z kałem 21%. W moczu wykryto około 9% substancji radioaktywnej w postaci niezmienionej tamsulosyny, około 16% jako siarczan tamsulosyny o-deetylowanej, a 8% w postaci o-etoksyfenoksy kwasu octowego.¹⁵

Charakterystyka farmakokinetyczna w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

W badaniach farmakologii klinicznej i biofarmaceutycznych wiek uczestników wahał się od 19 do 79 lat. Po podaniu skojarzenia bursztynianu solifenacyny i chlorowodorku tamsulosyny, największe średnie wartości ekspozycji stwierdzono u uczestników w podeszłym wieku, chociaż niemal całkowicie pokrywały się one z poszczególnymi wartościami obserwowanymi u młodszych uczestników. Obserwacje te potwierdziła analiza farmakokinetyki w populacji w oparciu o dane z badań klinicznych fazy II i III. W związku z tym skojarzenie solifenacyny bursztynianu i tamsulosyny chlorowodorku można stosować u pacjentów w podeszłym wieku bez modyfikacji dawkowania.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Produkt leczniczy zawierający solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną można stosować u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, jednak należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie przeprowadzono specyficznych badań farmakokinetyki produktu złożonego z bursztynianu solifenacyny i chlorowodorku tamsulosyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, dlatego poniższe informacje przedstawiono w oparciu o dostępne dane dotyczące stosowania poszczególnych substancji czynnych.¹⁷

Solifenacyna w zaburzeniach czynności nerek: Wartości AUC i Cmax solifenacyny u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie różniły się znacząco od wartości obserwowanych u zdrowych ochotników. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), ekspozycja na solifenacynę była znacząco większa niż w grupie kontrolnej, co spowodowało zwiększenie stężenia Cmax o około 30%, wartości AUC o ponad 100% i wydłużenie czasu t1/2 o ponad 60%. Obserwowano statystycznie istotną zależność pomiędzy klirensem kreatyniny a klirensem solifenacyny. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów poddanych hemodializie.<sup data-drug="Beplasot" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wartości AUC i Cmax solifenacyny u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie różniły się znacząco od wartości obserwowanych u zdrowych ochotników. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 18

Tamsulosyna w zaburzeniach czynności nerek: Przeprowadzono porównanie parametrów farmakokinetycznych tamsulosyny u 6 pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi (30 < klirens kreatyniny < 70 ml/min/1,73 m² pc.) oraz z ciężkimi (klirens kreatyniny < 30 ml/min/1,73 m² pc.) zaburzeniami czynności nerek i u 6 zdrowych ochotników (klirens kreatyniny > 90 ml/min/1,73 m² pc.). Zaobserwowano zmiany całkowitego stężenia tamsulosyny w osoczu, będące skutkiem zmiany powinowactwa do α1-kwaśnej glikoproteiny, natomiast stężenie niezwiązanej (czynnej) frakcji tamsulosyny chlorowodorku, podobnie jak jej faktyczny klirens, w zasadzie nie uległy zmianie. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min/1,73 m² pc.).<sup data-drug="Beplasot" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Porównano parametry farmakokinetyczne tamsulosyny u 6 pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi (30< klirens kreatyniny <70 ml/min/1,73 m2 pc.) oraz z ciężkimi (klirens kreatyniny 90 ml/min/1,73 m2 pc.). Zaobserwowano zmiany całkowitego stężenia tamsulosyny w osoczu, będące skutkiem zmiany powinowactwa do a1-kwaśnej glikoproteiny, natomiast stężenie niezwiązanej (czynnej) frakcji tamsulosyny chlorowodorku, podobnie jak jej faktyczny klirens, w zasadzie nie uległy zmianie. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 19

Zaburzenia czynności wątroby

Produkt leczniczy zawierający solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną może być stosowany u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono specyficznych badań farmakokinetyki produktu złożonego z bursztynianu solifenacyny i chlorowodorku tamsulosyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Przedstawione poniżej informacje opierają się na dostępnych danych dotyczących poszczególnych substancji czynnych.²⁰

Solifenacyna w zaburzeniach czynności wątroby: U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów w skali Child-Pugh) stężenie Cmax nie ulegało zmianie, wartość AUC zwiększyła się o 60%, a czas t1/2 wydłużył się dwukrotnie. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²¹

Tamsulosyna w zaburzeniach czynności wątroby: Parametry farmakokinetyczne tamsulosyny porównywano u 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów w skali Child-Pugh) i u 8 zdrowych ochotników. Zaobserwowano zmiany całkowitego stężenia tamsulosyny w osoczu, będące skutkiem zmiany powinowactwa do α1-kwaśnej glikoproteiny, natomiast stężenie niezwiązanej (czynnej) frakcji tamsulosyny chlorowodorku nie zmieniło się znacząco, a jedynie nieznacznie zmienił się (32%) faktyczny klirens niezwiązanej tamsulosyny. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania tamsulosyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²²