Właściwości farmakodynamiczne
Azacitidine Zentiva 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne leku

Azacytydyna (Azacitidine Zentiva, 25 mg/ml) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, a dokładniej analogów pirymidyn, o kodzie ATC: L01BC07. Jest to substancja stosowana w leczeniu zespołów mielodysplastycznych (MDS), przewlekłej białaczki mielomonocytowej (CMML) oraz ostrej białaczki szpikowej (AML) u pacjentów dorosłych¹.

Mechanizm działania

Działanie przeciwnowotworowe azacytydyny odbywa się przez wiele mechanizmów. Główne z nich to:²

• Cytotoksyczność wobec nieprawidłowych komórek krwiotwórczych w szpiku kostnym – działanie to może wynikać z zahamowania syntezy DNA, RNA i białek, włączania azacytydyny do RNA i DNA oraz aktywacji szlaków odpowiedzi na uszkodzenie DNA. Warto zaznaczyć, że komórki nieproliferujące wykazują względną niewrażliwość na ten lek³
• Hipometylacja DNA – włączenie azacytydyny do DNA powoduje dezaktywację metylotransferaz DNA, prowadząc do hipometylacji DNA. Ten proces może przywracać prawidłową ekspresję genów odpowiedzialnych za regulację cyklu komórkowego, różnicowanie i szlaki śmierci komórkowej, co z kolei może przywracać komórkom nowotworowym zdolność do supresji nowotworu⁴

Należy zaznaczyć, że względne znaczenie hipometylacji DNA dla uzyskiwanych wyników klinicznych, w porównaniu z cytotoksycznością lub innymi działaniami azacytydyny, nie zostało do końca ustalone⁵.

Skuteczność kliniczna u dorosłych pacjentów z MDS, CMML i AML

Pacjenci z MDS, CMML oraz AML z 20-30% blastów w szpiku

Skuteczność i bezpieczeństwo azacytydyny zostały potwierdzone w międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym fazy 3 (AZA PH GL 2003 CL 001) prowadzonym metodą otwartej próby. W badaniu uczestniczyli dorośli pacjenci z:⁶

• MDS o pośrednim-2 i wysokim ryzyku według Międzynarodowego Punktowego Systemu Rokowniczego (IPSS)
• Niedokrwistością oporną na leczenie z nadmiarem blastów (RAEB)
• Niedokrwistością oporną na leczenie z nadmiarem blastów w okresie transformacji (RAEB-T)
• Zmodyfikowaną przewlekłą białaczką mielomonocytową (mCMML)

Warto zauważyć, że pacjenci z RAEB-T (21-30% blastów) obecnie, według aktualnej klasyfikacji WHO, są uznawani za pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML)⁷.

W badaniu porównywano zastosowanie azacytydyny z najlepszym leczeniem wspomagającym (BSC) (n=179) z konwencjonalnymi metodami leczenia (CCR), które obejmowały:⁸

• Samo BSC (n=105)
• Cytarabinę w małych dawkach z BSC (n=49)
• Standardową chemioterapię indukcyjną z BSC (n=25)

Azacytydynę podawano podskórnie w dawce 75 mg/m² pc. na dobę przez 7 dni, po czym następował 21-dniowy okres przerwy (28-dniowy cykl leczenia). Mediana liczby podanych cykli wyniosła 9 (zakres 1-39), przy średniej 10,2 cyklu⁹.

W populacji ITT (ang. Intent to Treat) mediana wieku wynosiła 69 lat (zakres 38-88 lat). Analiza wykazała, że leczenie azacytydyną wiązało się z istotnym wydłużeniem mediany całkowitego czasu przeżycia, która wyniosła 24,46 miesiąca, w porównaniu z 15,02 miesiąca u pacjentów otrzymujących CCR. Różnica ta wynosiła 9,4 miesiąca (p=0,0001 w stratyfikowanym teście log-rank)¹⁰.

Współczynnik ryzyka (HR) dla efektu leczenia wynosił 0,58 (95% CI: 0,43; 0,77), co oznacza 42% redukcję ryzyka zgonu w grupie azacytydyny. Ponadto, odsetek pacjentów z dwuletnim przeżyciem był znacząco wyższy w grupie otrzymującej azacytydynę (50,8%) w porównaniu z grupą CCR (26,2%), p<0,0001<sup data-drug="Azacitidine Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Współczynnik ryzyka (HR) dla efektu leczenia wynosił 0,58 (95% CI: 0,43; 0,77). Współczynnik dwuletniego czasu przeżycia wynosił 50,8% dla pacjentów otrzymujących azacytydynę vs. 26,2% dla pacjentów otrzymujących CCR (p 11.

Korzyści w zakresie przeżycia obserwowano niezależnie od zastosowanej opcji leczenia CCR w grupie kontrolnej. Również w analizach podgrup cytogenetycznych IPSS zaobserwowano podobne wydłużenie mediany całkowitego czasu przeżycia we wszystkich grupach ryzyka cytogenetycznego (dobra, pośrednia, zła cytogenetyka, w tym monosomia 7)¹².

Leczenie azacytydyną wydłużyło również medianę czasu do transformacji w AML – 13,0 miesięcy w porównaniu z 7,6 miesiąca w grupie CCR, co stanowiło poprawę o 5,4 miesiąca (p=0,0025)¹³.

Wpływ na cytopenie i potrzebę przetoczeń

Zastosowanie azacytydyny wiązało się ze zmniejszeniem częstości występowania cytopenii i związanych z nimi objawów, a także redukcją zapotrzebowania na przetoczenia składników krwi:¹⁴

• 45,0% pacjentów zależnych od przetoczeń czerwonych krwinek na początku badania stało się niezależnymi podczas leczenia azacytydyną, w porównaniu z 11,4% w grupie CCR (p<0,0001, różnica 33,6%, 95% CI: 22,4; 44,6)<sup data-drug="Azacitidine Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie otrzymującej azacytydynę, spośród pacjentów zależnych od przetoczeń czerwonych krwinek na początku badania, 45,0% pacjentów stało się niezależnych od przetoczeń czerwonych krwinek podczas okresu leczenia, w porównaniu z 11,4% pacjentów w złożonej grupie leczonej CCR (statystycznie istotna (p 15
• Mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń czerwonych krwinek w grupie azacytydyny wynosiła 13 miesięcy¹⁶

Ocena odpowiedzi na leczenie

Odpowiedź na leczenie oceniana była zarówno przez badacza, jak i przez niezależną komisję rewizyjną (IRC):¹⁷

• Odpowiedź ogółem (remisja całkowita [CR] + remisja częściowa [PR]) według badacza wyniosła 29% w grupie azacytydyny vs. 12% w grupie CCR (p=0,0001)¹⁸
• Odpowiedź ogółem według IRC wyniosła 7% (12/179) w grupie azacytydyny vs. 1% (2/179) w grupie CCR (p=0,0113)¹⁹

Różnice w ocenie odpowiedzi między badaczem a IRC wynikały z zastosowania kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej (IWG), które wymagają poprawy morfologii krwi obwodowej i utrzymania tej poprawy przez co najmniej 56 dni²⁰.

Co istotne, korzyści w zakresie przeżycia obserwowano również u pacjentów, którzy nie uzyskali całkowitej lub częściowej odpowiedzi na leczenie azacytydyną²¹.

Poprawa hematologiczna (większa lub mniejsza) według IRC została uzyskana u 49% pacjentów otrzymujących azacytydynę w porównaniu z 29% pacjentów z grupy CCR (p<0,0001)<sup data-drug="Azacitidine Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Poprawa hematologiczna (większa lub mniejsza) według ustaleń IRC była uzyskana u 49% pacjentów otrzymujących azacytydynę w porównaniu z 29% pacjentów w złożonej grupie leczonej CCR (p 22.

U pacjentów z nieprawidłowościami cytogenetycznymi:

• Odsetek pacjentów z większą odpowiedzią cytogenetyczną był podobny w grupie azacytydyny i CCR²³
• Mniejsza odpowiedź cytogenetyczna była statystycznie istotnie wyższa w grupie azacytydyny (34%) w porównaniu z grupą CCR (10%), p=0,0015²⁴

Skuteczność u dorosłych pacjentów z AML powyżej 30% blastów w szpiku

Skuteczność i bezpieczeństwo azacytydyny oceniono również w międzynarodowym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu klinicznym fazy 3 (AZA-AML-001) u pacjentów w wieku 65 lat i starszych z nowo rozpoznaną pierwotną lub wtórną AML z >30% blastów w szpiku według klasyfikacji WHO, którzy nie kwalifikowali się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych^{30% blastów w szpiku zgodnie z klasyfikacją WHO, niekwalifikujących się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych.”>25}.

W badaniu tym porównywano azacytydynę z BSC (n=241) z CCR, które obejmowało:²⁶

• Samo BSC (n=45)
• Cytarabinę w małych dawkach z BSC (n=158)
• Standardową intensywną chemioterapię składającą się z cytarabiny i antracykliny oraz BSC (n=44)

Azacytydynę podawano podskórnie w dawce 75 mg/m² pc. na dobę przez 7 dni, po czym następował okres przerwy trwający 21 dni (28-dniowy cykl leczenia). Mediana cykli wyniosła 6 (zakres 1-28), w porównaniu z medianą 3 cykli (zakres 1-20) w grupie samego BSC, 4 cykli (zakres 1-25) u pacjentów otrzymujących cytarabinę w małych dawkach i 2 cykli (zakres 1-3) u pacjentów otrzymujących standardową intensywną chemioterapię²⁷.

Charakterystyka pacjentów na początku badania była porównywalna między grupami. Mediana wieku pacjentów wynosiła 75,0 lat (zakres 64-91 lat), 75,2% pacjentów było rasy kaukaskiej, a 59,0% stanowili mężczyźni. Według klasyfikacji WHO, u 60,7% pacjentów stwierdzono bliżej nieokreśloną AML, u 32,4% AML ze zmianami mielodysplastycznymi, u 4,1% nowotwory szpiku związane z leczeniem, a u 2,9% AML z nawracającymi nieprawidłowościami genetycznymi²⁸.

W analizie ITT 488 pacjentów (241 otrzymujących azacytydynę oraz 247 otrzymujących CCR), leczenie azacytydyną było związane z medianą przeżywalności wynoszącą 10,4 miesiąca w porównaniu z 6,5 miesiąca w grupie CCR, co daje różnicę 3,8 miesiąca. Różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej (p=0,1009 w stratyfikowanym teście log-rank). Współczynnik ryzyka dla efektu leczenia wynosił 0,85 (95% CI: 0,69; 1,03)²⁹.

Wskaźnik rocznego przeżycia był wyższy w grupie azacytydyny (46,5%) w porównaniu z grupą CCR (34,3%)³⁰. Model hazardu proporcjonalnego Coxa, dopasowany dla predefiniowanych czynników prognostycznych, określił wskaźnik ryzyka dla azacytydyny vs. CCR na poziomie 0,80 (95% CI: 0,66; 0,99; p=0,0355)³¹.

Analiza wykazała tendencję do większej korzyści w odniesieniu do przeżywalności ogółem w grupie azacytydyny w wielu określonych przed rozpoczęciem badania podgrupach, w tym:<sup data-drug="Azacitidine Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="We wszystkich określonych przed rozpoczęciem badania podgrupach [wiek (5 x 10⁹/l), początkowy odsetek blastów w szpiku (≤50% lub >50%) i MDS w wywiadzie] obserwowano tendencję do większej korzyści w odniesieniu do przeżywalności ogółem w grupie otrzymującej azacytydynę.”>32

• Wiek (<75 lat oraz ≥75 lat)
• Płeć
• Rasa
• Wynik w skali ECOG (0, 1 lub 2)
• Wyjściowe ryzyko cytogenetyczne (umiarkowane lub duże)
• Region geograficzny
• Klasyfikacja AML wg WHO (w tym AML ze zmianami mielodysplastycznymi)
• Początkowa liczba białych krwinek (≤5 x 10⁹/l lub >5 x 10⁹/l)
• Początkowy odsetek blastów w szpiku (≤50% lub >50%)
• MDS w wywiadzie

W kilku podgrupach współczynnik ryzyka przeżywalności ogółem osiągnął wartość istotną statystycznie, w tym u pacjentów:<sup data-drug="Azacitidine Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W kilku określonych przed rozpoczęciem badania podgrupach współczynnik ryzyka przeżywalności ogółem osiągnął wartość istotną statystycznie, w tym u pacjentów z dużym ryzykiem cytogenetycznym, pacjentów z AML ze zmianami mielodysplastycznymi, pacjentów w wieku 33

• Z dużym ryzykiem cytogenetycznym
• Z AML ze zmianami mielodysplastycznymi
• W wieku <75 lat
• Kobiet
• Rasy białej

Ocena odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej

Odpowiedź hematologiczna i cytogenetyczna została oceniona zarówno przez badacza, jak i przez IRC. Współczynnik odpowiedzi ogółem (remisja całkowita [CR] i remisja całkowita z niepełną regeneracją morfologii krwi [CRi]) określony przez IRC wynosił 27,8% w grupie azacytydyny oraz 25,1% w grupie CCR (p=0,5384)³⁴.

U pacjentów, którzy osiągnęli CR lub CRi, mediana czasu trwania remisji wynosiła 10,4 miesiąca (95% CI = 7,2; 15,2) w grupie azacytydyny oraz 12,3 miesiąca (95% CI = 9,0; 17,0) w grupie CCR³⁵. Co istotne, korzyści w zakresie przeżycia obserwowano również u pacjentów, którzy nie uzyskali całkowitej odpowiedzi po leczeniu azacytydyną w porównaniu z CCR³⁶.

Wpływ na morfologię krwi obwodowej i przetoczenia

Leczenie azacytydyną wpływało korzystnie na poprawę wyników morfologii krwi obwodowej i prowadziło do zmniejszenia potrzeby przetoczeń składników krwi³⁷. Pacjentów określano jako zależnych od przetoczeń na początku badania, jeśli mieli jedno lub więcej przetoczeń czerwonych krwinek lub płytek krwi w ciągu 56 dni przed randomizacją. Za niezależnych uznawano pacjentów, u których nie przeprowadzono żadnego przetoczenia czerwonych krwinek lub płytek krwi w ciągu kolejnych 56 dni podczas okresu obserwacji³⁸.

Wyniki dotyczące niezależności od przetoczeń przedstawiały się następująco:

• Czerwone krwinki: 38,5% (95% CI = 31,1; 46,2) pacjentów zależnych od przetoczeń na początku badania stało się niezależnymi w grupie azacytydyny, w porównaniu z 27,6% (95% CI = 20,9; 35,1) w grupie CCR³⁹. Mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń czerwonych krwinek w grupie azacytydyny wynosiła 13,9 miesiąca, a nie została osiągnięta w grupie CCR⁴⁰
• Płytki krwi: 40,6% (95% CI = 30,9; 50,8) pacjentów zależnych od przetoczeń płytek krwi na początku badania stało się niezależnymi w grupie azacytydyny, w porównaniu z 29,3% (95% CI = 19,7; 40,4) w grupie CCR⁴¹. Mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń płytek krwi wynosiła 10,8 miesiąca w grupie azacytydyny oraz 19,2 miesiąca w grupie CCR⁴²

Jakość życia

Jakość życia zależna od zdrowia (HRQoL) oceniana była przy użyciu kwestionariusza Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Raka (EORTC QLQ-C30). Analiza dostępnych danych wykazała, że pacjenci nie doświadczali znaczącego pogorszenia jakości życia podczas leczenia azacytydyną⁴³.

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Badanie AZA-JMML-001 u pacjentów z MDS i JMML

Badanie AZA-JMML-001 było międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniem fazy II prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, farmakodynamikę, bezpieczeństwo stosowania oraz aktywność azacytydyny przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych u pacjentów pediatrycznych z nowo rozpoznanym zaawansowanym MDS albo młodzieńczą białaczką mielomonocytową (JMML)⁴⁴.

Głównym celem badania była ocena wpływu azacytydyny na wskaźnik odpowiedzi w Dniu 28. Cyklu 3. W badaniu uczestniczyło 28 pacjentów (MDS n=10, JMML n=18) w wieku od 3 miesięcy do 15 lat, przy czym 71% stanowili pacjenci płci męskiej. Azacytydynę podawano dożylnie w dawce 75 mg/m² pc. codziennie w dniach 1-7 w cyklach 28-dniowych przez co najmniej 3 cykle, a maksymalnie 6 cykli⁴⁵.

Włączanie pacjentów do grupy z MDS przerwano po rekrutacji 10 osób z powodu braku skuteczności – u żadnego z tych pacjentów nie odnotowano potwierdzonych odpowiedzi⁴⁶.

W grupie JMML włączono 18 pacjentów, w tym:⁴⁷

• 13 pacjentów z mutacjami somatycznymi w genie PTPN11
• 3 pacjentów z mutacjami w genie NRAS
• 1 pacjenta z mutacją w genie KRAS
• 1 pacjenta z rozpoznaniem klinicznym nerwiakowłókniakowatości typu 1 (NF1)

Szesnastu pacjentów ukończyło trzy cykle leczenia, a pięciu z nich ukończyło sześć cykli. W sumie 11 pacjentów z JMML wykazało odpowiedź kliniczną w Dniu 28. Cyklu 3., a spośród nich u 9 (50%) potwierdzono odpowiedź kliniczną – 3 pacjentów uzyskało potwierdzoną remisję całkowitą (cCR), a 6 pacjentów potwierdzoną remisję częściową (cPR)⁴⁸.

Wśród pacjentów z JMML leczonych azacytydyną:⁴⁹

• U 7 (43,8%) wystąpiła utrzymująca się odpowiedź w zakresie liczby płytek krwi (liczba ≥100 × 10⁹/l)
• 7 (43,8%) pacjentów wymagało przetoczenia krwi podczas przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych
• U 17 z 18 pacjentów przeprowadzono następnie przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych

Ze względu na ograniczenia badania, takie jak mała liczba pacjentów i różne czynniki zakłócające, na jego podstawie nie można wnioskować o tym, czy stosowanie azacytydyny przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych poprawia wyniki w zakresie przeżycia pacjentów z JMML⁵⁰.

Badanie AZA-AML-004 u pacjentów z ostrą białaczką szpikową

Badanie AZA-AML-004 było wieloośrodkowym badaniem fazy 2 prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym bezpieczeństwo stosowania, farmakodynamikę i skuteczność azacytydyny w porównaniu z brakiem leczenia przeciwnowotworowego u dzieci i młodych osób dorosłych z nawrotem molekularnym AML po CR1⁵¹.

Siedmiu pacjentów (mediana wieku 6,7 lat, zakres 2-12 lat, 71,4% płci męskiej) otrzymywało azacytydynę dożylnie w dawce 100 mg/m² raz na dobę w dniach 1-7 każdego 28-dniowego cyklu przez maksymalnie 3 cykle⁵².

U 5 pacjentów przeprowadzono ocenę minimalnej choroby resztkowej w dniu 84. Wyniki były następujące:⁵³

• U 3 pacjentów wystąpiła stabilizacja molekularna
• U 1 pacjenta wystąpiła poprawa molekularna
• U 1 pacjenta wystąpił nawrót kliniczny

Sześciu z siedmiu pacjentów (90% [95% CI = 0,4, 1,0]) leczonych azacytydyną zostało poddanych przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT)⁵⁴.

Ze względu na małą liczebność próby nie można jednoznacznie określić skuteczności azacytydyny w leczeniu AML u pacjentów pediatrycznych⁵⁵.