Specjalne ostrzeżenia
Azacitidine Zentiva

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania azacytydyny

Stosowanie azacytydyny wymaga szczególnej uwagi ze względu na szereg potencjalnych zagrożeń i działań niepożądanych. Szczegółowe monitorowanie stanu pacjenta oraz stosowanie odpowiednich środków ostrożności jest niezbędne dla zapewnienia bezpieczeństwa terapii.¹

Toksyczność hematologiczna

Terapia azacytydyną wiąże się z ryzykiem wystąpienia powikłań hematologicznych, w tym niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości. Zaburzenia te obserwuje się szczególnie często w trakcie pierwszych dwóch cykli leczenia.² W celu kontroli odpowiedzi na leczenie oraz monitorowania potencjalnej toksyczności, konieczne jest wykonywanie regularnych badań morfologii krwi. Badania te należy przeprowadzać nie rzadziej niż przed każdym cyklem terapeutycznym, a w razie potrzeby również częściej.³

Po zastosowaniu zalecanej dawki w pierwszym cyklu leczenia, w kolejnych cyklach może zaistnieć konieczność redukcji dawki lub odroczenia jej podania. Decyzję taką należy podjąć w oparciu o wartości nadiru oraz odpowiedź hematologiczną pacjenta.⁴ Istotne jest poinstruowanie pacjentów o konieczności niezwłocznego zgłaszania epizodów gorączki. Zarówno pacjenci, jak i lekarze prowadzący, powinni zwracać szczególną uwagę na objawy krwawienia.⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku pacjentów z dysfunkcją wątroby. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych z udziałem osób z zaburzeniami czynności tego narządu.⁶ U pacjentów z rozległym obciążeniem nowotworowym z powodu przerzutów obserwowano wystąpienie postępującej śpiączki wątrobowej prowadzącej do zgonu podczas terapii azacytydyną. Dotyczyło to szczególnie osób, u których początkowe stężenie albuminy w surowicy wynosiło poniżej 30 g/l.<sup data-drug="Azacitidine Zentiva" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="U pacjentów z rozległym obciążeniem nowotworem z powodu przerzutów zgłaszano występowanie postępującej śpiączki wątrobowej i zgonów podczas leczenia azacytydyną, w szczególności u tych, u których początkowe stężenie albuminy w surowicy wynosiło 7

Azacytydyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi wątroby.⁸

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów otrzymujących azacytydynę dożylnie w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami raportowano różne zaburzenia czynności nerek. Obserwowano różne stopnie powikłań – od podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy, poprzez niewydolność nerek, aż do zgonu.⁹

U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową leczonych azacytydyną w połączeniu z etopozydem odnotowano przypadki nerkowej kwasicy cewkowej. Stan ten charakteryzuje się zmniejszeniem stężenia dwuwęglanów w surowicy poniżej 20 mmol/l, zasadowym odczynem moczu oraz hipokaliemią (stężenie potasu w surowicy poniżej 3 mmol/l).<sup data-drug="Azacitidine Zentiva" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Dodatkowo, u 5 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową leczonych azacytydyną i etopozydem, rozwinęła się nerkowa kwasica cewkowa, definiowana jako zmniejszenie stężenia dwuwęglanów w surowicy < 20 mmol/l związane z zasadowym odczynem moczu i hipokaliemią (stężenie potasu w surowicy 10

W przypadku wystąpienia niewyjaśnionego zmniejszenia stężenia dwuwęglanów (poniżej 20 mmol/l) lub podwyższenia stężenia kreatyniny lub azotu mocznikowego (BUN) w surowicy, należy rozważyć redukcję dawki lub czasowe wstrzymanie leczenia.<sup data-drug="Azacitidine Zentiva" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Jeśli wystąpi niewyjaśnione zmniejszenie stężenia dwuwęglanów (11

Pacjenci powinni zostać poinstruowani o konieczności natychmiastowego zgłaszania objawów takich jak skąpomocz i bezmocz.¹² Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek wymagają ścisłej obserwacji pod kątem objawów toksyczności, mimo że nie odnotowano istotnych klinicznie różnic w częstości występowania działań niepożądanych w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją nerek. Jest to uzasadnione faktem, że azacytydyna i jej metabolity są eliminowane głównie przez nerki.¹³

Monitorowanie parametrów laboratoryjnych

Przed rozpoczęciem leczenia oraz przed każdym cyklem terapeutycznym należy przeprowadzić następujące badania:¹⁴

• Testy czynnościowe wątroby
• Oznaczenie stężenia kreatyniny w surowicy
• Oznaczenie stężenia dwuwęglanów w surowicy

Pełną morfologię krwi należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia, a następnie monitorować w zależności od potrzeb, jednak nie rzadziej niż przed każdym cyklem terapeutycznym. Ma to na celu kontrolę odpowiedzi na leczenie oraz ocenę potencjalnej toksyczności.¹⁵

Choroby serca i płuc

Pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca, klinicznie niestabilną chorobą serca lub chorobą płuc w wywiadzie byli wykluczeni z głównych badań rejestracyjnych produktu (AZA PH GL 2003 CL 001 i AZA­AML­001). W związku z tym, nie ustalono bezpieczeństwa stosowania oraz skuteczności azacytydyny w tej grupie pacjentów.¹⁶

Najnowsze dane z badań klinicznych dotyczących pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub płuc w wywiadzie wskazują na istotnie zwiększoną częstość zdarzeń sercowych związanych ze stosowaniem azacytydyny.¹⁷ Z tego powodu zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy przepisywaniu azacytydyny tym pacjentom. Należy rozważyć przeprowadzenie oceny wydolności krążeniowo-oddechowej przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie jego trwania.¹⁸

Martwicze zapalenie powięzi

U pacjentów leczonych azacytydyną raportowano przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym przypadki zakończone zgonem.¹⁹ W przypadku rozpoznania tego stanu należy niezwłocznie przerwać leczenie azacytydyną i wdrożyć odpowiednie postępowanie terapeutyczne.²⁰

Zespół rozpadu guza

Pacjenci z dużą masą guza przed rozpoczęciem leczenia są szczególnie narażeni na wystąpienie zespołu rozpadu guza.²¹ W tej grupie chorych należy prowadzić ścisłą obserwację i zastosować odpowiednie środki ostrożności.²²

Zespół różnicowania

U pacjentów otrzymujących azacytydynę w postaci wstrzykiwań zgłaszano przypadki zespołu różnicowania (znanego także jako zespół kwasu retinowego).²³ Zespół ten może prowadzić do zgonu, a jego objawy kliniczne obejmują:²⁴

• niewydolność oddechową
• nacieki w płucach
• gorączkę
• wysypkę
• obrzęk płuc
• obrzęk obwodowy
• szybki przyrost masy ciała
• wysięk do opłucnej
• wysięk do osierdzia
• niedociśnienie
• zaburzenia czynności nerek

W przypadku pojawienia się pierwszych objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zespół różnicowania, należy rozważyć leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów podawanych dożylnie oraz monitorowanie parametrów hemodynamicznych.²⁵ Zaleca się czasowe przerwanie terapii azacytydyną do momentu ustąpienia objawów. W przypadku ponownego wystąpienia zespołu różnicowania należy zachować szczególną ostrożność podczas wznawiania leczenia.²⁶