Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Azacitidine Zentiva

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania azacytydyny obejmują szereg badań oceniających potencjał mutagenny, rakotwórczy oraz wpływ na rozrodczość i rozwój zarodka. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań, które są istotne dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u ludzi.

Potencjał mutagenny

W badaniach przedklinicznych wykazano, że azacytydyna indukuje zarówno mutacje genowe, jak i aberracje chromosomowe w układach komórkowych in vitro. Efekt ten obserwowano zarówno w modelach bakteryjnych, jak i w komórkach ssaków, co wskazuje na istotny potencjał genotoksyczny substancji czynnej.¹

Potencjał rakotwórczy

Ocenę potencjalnego działania rakotwórczego azacytydyny przeprowadzono na dwóch gatunkach gryzoni – myszach i szczurach. Badania te ujawniły istotne działanie onkogenne leku w różnych tkankach i narządach.²

U samic myszy, którym podawano azacytydynę dootrzewnowo trzy razy w tygodniu przez 52 tygodnie, zaobserwowano rozwój nowotworów układu krwiotwórczego. Ta obserwacja jest szczególnie istotna w kontekście stosowania leku w terapii chorób hematologicznych.³

W innym badaniu na myszach, przy podawaniu azacytydyny dootrzewnowo przez 50 tygodni, wykazano zwiększoną częstość występowania różnych typów guzów, obejmujących:

• Układ chłonno-siateczkowy – zwiększona częstość występowania nowotworów
• Płuca – podwyższone ryzyko rozwoju guzów
• Sutki – zwiększona częstość występowania nowotworów
• Skóra – zwiększona liczba zmian nowotworowych

⁴

Badania rakotwórczości przeprowadzone na szczurach wykazały zwiększoną częstość występowania nowotworów jądra, co wskazuje na potencjalny wpływ azacytydyny na męski układ rozrodczy.⁵

Toksyczność reprodukcyjna i embriotoksyczność

Przeprowadzono szereg badań oceniających wpływ azacytydyny na rozrodczość oraz rozwój zarodka i płodu. Wyniki tych badań wskazują na istotne działanie toksyczne wobec układu rozrodczego oraz na znaczącą embriotoksyczność.

Wpływ na rozwój zarodka i płodu

W badaniach na myszach dotyczących wczesnej embriotoksyczności po pojedynczym wstrzyknięciu dootrzewnowym azacytydyny w czasie organogenezy odnotowano 44% częstość występowania wewnątrzmacicznego obumarcia zarodka, manifestującą się zwiększoną resorpcją.⁶

U myszy, którym podano azacytydynę podczas zamykania lub przed zamknięciem podniebienia twardego, wykazano nieprawidłowości rozwojowe w obrębie mózgu. Obserwacja ta wskazuje na potencjalne działanie teratogenne substancji czynnej, szczególnie w odniesieniu do centralnego układu nerwowego.⁷

W badaniach na szczurach wykazano, że azacytydyna podawana przed implantacją nie powodowała działań niepożądanych. Jednakże podawanie leku podczas organogenezy skutkowało wyraźną toksycznością dla zarodka.⁸

Podczas organogenezy u szczurów zaobserwowano liczne zaburzenia rozwojowe u płodów, obejmujące:

• Nieprawidłowości OUN – egzencefalia lub przepuklina mózgowa
• Nieprawidłowości kończyn:
  • mikromelia (skrócenie kończyn)
  • stopa zdeformowana
  • syndaktylia (zrośnięcie palców)
  • oligodaktylia (zmniejszona liczba palców)
• Inne nieprawidłowości:
  • małoocze
  • mikrognacja (niedorozwój żuchwy)
  • wytrzewienie
  • obrzęk
  • nieprawidłowości żeber

⁹

Wpływ na płodność

Przeprowadzone badania wykazały istotny wpływ azacytydyny na płodność samców. Podanie azacytydyny samcom myszy przed kopulacją z nieleczonymi samicami prowadziło do dwóch głównych skutków:

1. Zmniejszenia płodności
2. Utraty potomstwa podczas późniejszego rozwoju płodowego i pourodzeniowego

¹⁰

U samców szczurów otrzymujących azacytydynę zaobserwowano szereg negatywnych skutków obejmujących:

• Zmiany narządowe:
  • utrata masy jąder
  • utrata masy najądrzy
• Zmiany funkcjonalne:
  • obniżona liczba plemników
  • obniżona częstość ciąż
• Wpływ na płód:
  • zwiększona liczba płodów nieprawidłowych
  • zwiększona liczba straconych płodów przez pokryte samice

¹¹

Powyższe wyniki badań przedklinicznych wskazują na istotne ryzyko związane z potencjałem mutagennym, rakotwórczym oraz toksycznością reprodukcyjną azacytydyny, co ma znaczenie przy stosowaniu produktu leczniczego Azacitidine Zentiva u ludzi, szczególnie w kontekście oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów w wieku rozrodczym.