Właściwości farmakokinetyczne azacytydyny – wprowadzenie

Azacytydyna to lek stosowany w terapii zespołów mielodysplastycznych (MDS) oraz innych chorób hematologicznych. Charakterystyka farmakokinetyczna leku obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych azacytydyny na podstawie badań klinicznych, z uwzględnieniem różnic w populacjach specjalnych pacjentów.¹

Wchłanianie

Po podskórnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg/m² powierzchni ciała, azacytydyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. Maksymalne stężenie w osoczu wynosi średnio 750 ± 403 ng/ml i zostaje osiągnięte już po 0,5 godziny od podania dawki (pierwszy punkt pobierania próbek). Całkowita biodostępność azacytydyny po podaniu podskórnym w porównaniu z podaniem dożylnym (przy stosowaniu identycznej dawki 75 mg/m² pc.) wynosi około 89%, co określono na podstawie pola powierzchni pod krzywą (AUC).²

Ważną cechą farmakokinetyki azacytydyny jest proporcjonalność między dawką a ekspozycją. Zarówno pole powierzchni pod krzywą (AUC), jak i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) są w przybliżeniu proporcjonalne do podanej dawki w zakresie od 25 do 100 mg/m² powierzchni ciała po podaniu podskórnym.³

Dystrybucja

Po dożylnym podaniu azacytydyny, średnia objętość dystrybucji wynosi 76 ± 26 litrów, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Klirens układowy azacytydyny po podaniu dożylnym wynosi 147 ± 47 l/godz.⁴

Metabolizm

Azacytydyna podlega dwóm głównym procesom metabolicznym: spontanicznej hydrolizie oraz deaminacji z udziałem deaminazy cytydynowej. Badania in vitro dostarczają istotnych informacji na temat udziału różnych enzymów w metabolizmie azacytydyny:⁵

• W ludzkich frakcjach wątrobowych S9 tworzenie metabolitów przebiegało niezależnie od NADPH, co wskazuje, że izoenzymy cytochromu P450 nie uczestniczą w metabolizmie azacytydyny⁶
• Badania na hodowlach ludzkich hepatocytów wykazały, że azacytydyna w stężeniach od 1,0 μM do 100 μM (czyli do około 30-krotnie większych niż stężenia osiągane klinicznie) nie indukuje aktywności CYP 1A2, 2C19 ani 3A4 lub 3A5⁷
• W badaniach oceniających hamowanie izoenzymów cytochromu P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) azacytydyna w stężeniach do 100 μM nie wykazywała działania hamującego⁸

Na podstawie powyższych badań in vitro można stwierdzić, że w metabolizmie azacytydyny nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferazy (UGT), sulfotransferazy (SULT) ani transferazy glutationowe (GST). Co więcej, indukcja lub hamowanie enzymów CYP przez azacytydynę w stężeniach osiągalnych klinicznie w osoczu jest mało prawdopodobna.⁹

Wydalanie

Azacytydyna charakteryzuje się szybką eliminacją z osocza. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t½) po podaniu podskórnym wynosi 41 ± 8 minut. Przy podskórnym podawaniu azacytydyny w dawce 75 mg/m² pc. raz na dobę przez 7 dni nie obserwuje się kumulacji leku w organizmie.¹⁰

Drogi wydalania azacytydyny i jej metabolitów obejmują głównie wydalanie nerkowe. Po dożylnym i podskórnym podaniu ¹⁴C-azacytydyny (azacytydyny znakowanej izotopowo), odpowiednio 85% i 50% podanej radioaktywności było wykrywane w moczu, podczas gdy mniej niż 1% było wykrywane w kale.¹¹

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach pacjentów

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne azacytydyny u dzieci i młodzieży badano w kilku grupach pacjentów pediatrycznych:

Badanie AZA-JMML-001

W badaniu tym przeprowadzono analizę farmakokinetyczną u 10 pacjentów pediatrycznych z zespołem mielodysplastycznym (MDS) i 18 z młodzieńczą białaczką mielomonocytową (JMML) w dniu 7. cyklu 1. Mediana wieku pacjentów z MDS wynosiła 13,3 roku (zakres 1,9-15 lat), a pacjentów z JMML – 2,1 roku (zakres 0,2-6,9 lat).¹²

Po dożylnym podaniu dawki 75 mg/m² pc. azacytydyna osiągała wartość Cmax szybko, w ciągu 0,083 godziny, zarówno u pacjentów z MDS, jak i z JMML. Średnia geometryczna Cmax wynosiła:¹³

Całkowita ekspozycja osocza na azacytydynę była wyższa u pacjentów z MDS, jednak zarówno w przypadku AUC, jak i Cmax stwierdzono umiarkowaną do wysokiej zmienność między pacjentami.¹⁴

Wyniki te porównano z danymi farmakokinetycznymi pochodzącymi od sześciu dorosłych pacjentów z MDS, którym podawano azacytydynę dożylnie w dawce 75 mg/m² pc. w ramach badania AZA-2002-BA-002. Średnie wartości Cmax i AUC0-t azacytydyny były podobne u pacjentów dorosłych i pediatrycznych (Cmax: 2750 ng/ml wobec 2841 ng/ml, AUC0-t: 1025 ng·h/ml wobec 882,1 ng·h/ml).¹⁵

Badanie AZA-AML-004

W badaniu AZA-AML-004 przeprowadzono analizę farmakokinetyczną u sześciu z siedmiu pacjentów pediatrycznych z ostrą białaczką szpikową (AML), u których uzyskano przynajmniej jedną mierzalną wartość stężenia leku. Mediana wieku pacjentów z AML wynosiła 6,7 lat (zakres 2-12 lat).¹⁶

Po podaniu dawek wielokrotnych 100 mg/m², średnie geometryczne parametry farmakokinetyczne w dniu 7. cyklu 1. przedstawiały się następująco:¹⁷

• Cmax: 1557 ng/ml (duża zmienność międzyosobnicza, CV% 201,6%)
• AUC0-tau: 899,6 ng·h/ml (duża zmienność międzyosobnicza, CV% 87,8%)
• Czas do Cmax (Tmax): mediana 0,090 godzin
• t1/2: średnia geometryczna 0,380 godzin
• Klirens: średnia geometryczna 127,2 l/h
• Objętość dystrybucji: średnia geometryczna 70,2 l

Azacytydyna szybko osiągała wartość Cmax po podaniu dożylnym, a następnie jej stężenie spadało.¹⁸

Ekspozycja farmakokinetyczna na azacytydynę obserwowana u dzieci z nawrotem molekularnym AML po CR1 (pierwszej całkowitej remisji) była porównywalna z ekspozycją na podstawie danych zbiorczych uzyskanych od 10 dzieci z MDS i 18 dzieci z JMML oraz porównywalna z ekspozycją na azacytydynę u osób dorosłych z MDS.¹⁹

Niewydolność nerek

Niewydolność nerek nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę azacytydyny, zarówno po pojedynczym, jak i wielokrotnym podaniu podskórnym. Po podskórnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg/m² pc., wartości ekspozycji (AUC i Cmax) zmieniały się następująco:²⁰

• U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek: wzrost o 11-21% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek
• U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek: wzrost o 15-27% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek
• U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek: wzrost o 41-66% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek

Mimo obserwowanego wzrostu ekspozycji, wartości te mieściły się w zakresie ekspozycji obserwowanej u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Dlatego azacytydyna może być podawana pacjentom z niewydolnością nerek bez początkowego dostosowania dawki, pod warunkiem ścisłej obserwacji pod kątem wystąpienia toksyczności. Jest to szczególnie istotne, ponieważ azacytydyna i/lub jej metabolity są wydalane głównie przez nerki.²¹

Pozostałe grupy pacjentów

Nie przeprowadzono dotychczas formalnych badań oceniających wpływ niewydolności wątroby, płci, wieku ani rasy na farmakokinetykę azacytydyny. Również nie badano formalnie wpływu znanych polimorfizmów deaminazy cytydynowej na metabolizm azacytydyny.²²