Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny

Wchłanianie

Atorwastatyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w ciągu 1-2 godzin. Istotną cechą leku jest zależność stopnia wchłaniania od wielkości podanej dawki, która ma charakter proporcjonalny. Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych jest bardzo wysoka i wynosi 95-99% w porównaniu z roztworem doustnym leku. Należy jednak zauważyć, że całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi jedynie około 12%, natomiast ogólnoustrojowa dostępność aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA osiąga około 30%. Stosunkowo niska ogólnoustrojowa dostępność wynika z dwóch procesów: usuwania leku przez komórki błony śluzowej przewodu pokarmowego przed wejściem do krążenia oraz intensywnego metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie.¹

Dystrybucja

Atorwastatyna charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji, która wynosi średnio około 381 litrów. Lek wykazuje bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza, przekraczający 98%, co znacząco wpływa na jego dystrybucję w organizmie.²

Metabolizm

Proces metabolizmu atorwastatyny zachodzi głównie przy udziale izoenzymu cytochromu P450 3A4, który przekształca lek do pochodnych orto- i parahydroksylowych oraz różnych produktów beta-oksydacji. W dalszym etapie metabolizmu związki te podlegają procesowi glukuronidacji. Istotnym aspektem farmakodynamicznym jest fakt, że powstałe metabolity orto- i parahydroksylowe wykazują porównywalną aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA jak związek macierzysty. Co więcej, około 70% całkowitej aktywności hamującej ten enzym przypisuje się właśnie aktywnym metabolitom atorwastatyny.³

Eliminacja

Wątroba stanowi główny narząd odpowiedzialny za metabolizm atorwastatyny, choć procesy metaboliczne zachodzą również poza tym narządem. Główną drogą wydalania leku i jego metabolitów jest wydzielanie z żółcią do przewodu pokarmowego. Należy podkreślić, że mimo tego atorwastatyna nie podlega znaczącej recyrkulacji wątrobowo-jelitowej. Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin, natomiast okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest dłuższy i wynosi 20-30 godzin, co wynika z obecności aktywnych metabolitów.⁴

Transportery leku

Atorwastatyna jest substratem dla szeregu transporterów wątrobowych, w szczególności polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Również metabolity atorwastatyny stanowią substraty dla OATP1B1. Dodatkowo atorwastatyna została zidentyfikowana jako substrat dla pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP). Interakcja z tymi transporterami może ograniczać zarówno wchłanianie jelitowe, jak i klirens żółciowy atorwastatyny.⁵

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się wyższe stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu w porównaniu z młodymi dorosłymi. Pomimo tych różnic farmakokinetycznych, wpływ leku na stężenie lipidów jest porównywalny w obu grupach wiekowych, co wskazuje na brak konieczności modyfikacji dawkowania u osób starszych.⁶

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka atorwastatyny u dzieci i młodzieży została przebadana w 8-tygodniowym badaniu otwartym, które objęło dwie grupy pacjentów: w stadium 1 w skali Tannera (N=15) oraz w stadium ≥2 w skali Tannera (N=24), ze zdiagnozowaną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Pacjenci otrzymywali:

• W stadium 1 w skali Tannera: 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania lub żucia raz na dobę
• W stadium ≥2 w skali Tannera: 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych raz na dobę

Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że masa ciała stanowiła jedyną istotną współzmienną wpływającą na farmakokinetykę leku w tej grupie pacjentów. Klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był porównywalny z obserwowanym u dorosłych po dokonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała. W całym zakresie stosowanych dawek obserwowano podobną redukcję stężenia LDL-C i TC (cholesterolu całkowitego) dla atorwastatyny i jej metabolitu o-hydroksyatorwastatyny.⁷

Różnice związane z płcią

Badania wykazały różnice w stężeniach atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów między kobietami i mężczyznami. U kobiet obserwuje się:

• Wyższe wartości Cmax – około 20% większe niż u mężczyzn
• Niższe wartości AUC – około 10% mniejsze niż u mężczyzn

Te różnice farmakokinetyczne nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego, ponieważ nie powodują znaczących różnic w skuteczności działania atorwastatyny na stężenie lipidów między obiema płciami.⁸

Zaburzenia czynności nerek

Choroby nerek nie wywierają istotnego wpływu na farmakokinetykę atorwastatyny. Nie odnotowano zmian w stężeniu atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu ani w skuteczności jej oddziaływania na stężenie lipidów we krwi u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z przewlekłym alkoholowym uszkodzeniem wątroby (klasa Child-Pugh B) farmakokinetyka atorwastatyny ulega znaczącym zmianom. Obserwuje się istotne zwiększenie stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu:

• Wartość Cmax jest około 16 razy wyższa
• Wartość AUC jest około 11 razy wyższa

Te znaczące zmiany farmakokinetyczne wskazują na konieczność szczególnej ostrożności lub przeciwwskazanie do stosowania atorwastatyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁰

Polimorfizm genetyczny

Wychwyt wątrobowy inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, odbywa się za pośrednictwem transporterów anionów organicznych OATP1B1. U pacjentów, u których występuje polimorfizm SLCO1B1, obserwuje się zwiększoną wrażliwość na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka wystąpienia rabdomiolizy. Szczególnie istotny jest polimorfizm kodowania genetycznego OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), który wiąże się z 2,4-krotnie wyższą wrażliwością na atorwastatynę (AUC) w porównaniu do osób nieposiadających tego wariantu genotypu (c.521TT). U pacjentów z tym polimorfizmem może również wystąpić zmniejszony wychwyt wątrobowy atorwastatyny, co może wpływać na farmakokinetykę leku. Należy zauważyć, że obecnie nie jest w pełni poznany wpływ polimorfizmu genetycznego na skuteczność leczenia atorwastatyną.¹¹

Tabela parametrów farmakokinetycznych atorwastatyny