Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa dotyczące atorwastatyny dostarczają kompleksowych informacji na temat potencjalnego działania mutagennego, klastogennego, rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój potomstwa. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań, istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Atorvastatin Krka.¹

Potencjał mutagenny i klastogenny

W ramach kompleksowej oceny potencjału mutagennego i klastogennego atorwastatyny przeprowadzono serię badań obejmujących cztery testy in vitro oraz jedną próbę in vivo. Wyniki tych badań jednoznacznie wskazują na brak właściwości mutagennych i klastogennych atorwastatyny, co stanowi istotną informację dotyczącą bezpieczeństwa genetycznego leku.²

Badania rakotwórczości

Ocena potencjału rakotwórczego atorwastatyny wykazała zróżnicowane wyniki w zależności od gatunku zwierząt laboratoryjnych:³

• Badania na szczurach – nie zaobserwowano działania rakotwórczego atorwastatyny w tej grupie zwierząt laboratoryjnych.
• Badania na myszach – podawanie dużych dawek atorwastatyny, odpowiadających 6-11 razy większej wartości AUC_0-24h w porównaniu do wartości osiąganych u ludzi przy najwyższej zalecanej dawce, spowodowało:
  • rozwój gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców
  • powstawanie nowotworów wątrobowokomórkowych u samic

Należy podkreślić, że efekt rakotwórczy u myszy obserwowano wyłącznie przy ekspozycji znacznie przekraczającej maksymalne dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.⁴

Wpływ na rozrodczość i rozwój potomstwa

Badania wpływu atorwastatyny na rozrodczość i rozwój potomstwa przeprowadzono na różnych modelach zwierzęcych:⁵

1. Płodność – atorwastatyna podawana szczurom, królikom i psom nie wykazała negatywnego wpływu na płodność tych zwierząt.
2. Teratogenność – w badaniach na trzech gatunkach zwierząt (szczury, króliki, psy) nie wykazano działania teratogennego atorwastatyny.
3. Toksyczność dla płodu – zaobserwowano szkodliwy wpływ na płód, ale wyłącznie w przypadku zastosowania u samic dawek toksycznych. Efekt ten jest zbieżny z ogólną charakterystyką inhibitorów reduktazy HMG-CoA, które mogą wpływać na rozwój embrionów i płodów.
4. Rozwój potomstwa – u szczurów, którym podawano duże dawki atorwastatyny w okresie ciąży, stwierdzono:
   • zwolniony rozwój potomstwa
   • zmniejszoną przeżywalność poporodową

Powyższe efekty obserwowano wyłącznie przy dawkach toksycznych dla samic.⁶

Przenikanie przez łożysko i do mleka

W badaniach farmakokinetycznych na szczurach ustalono, że:⁷

• Atorwastatyna przenika przez łożysko u szczurów, co wskazuje na potencjalną ekspozycję płodu na działanie leku.
• Stężenie atorwastatyny w osoczu jest zbliżone do stężenia w mleku u badanych zwierząt, co świadczy o przenikaniu substancji do mleka.

Należy zaznaczyć, że aktualnie brak jest danych dotyczących przenikania atorwastatyny oraz jej metabolitów do mleka ludzkiego.⁸ Z uwagi na podobieństwo stężeń atorwastatyny w osoczu i mleku szczurów, istnieje teoretyczna możliwość podobnego rozkładu także u ludzi, co należy uwzględnić przy ocenie bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet karmiących piersią.