Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku – Tikagrelor

Dostępne dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tikagreloru opierają się na kompleksowych badaniach, które obejmowały ocenę farmakologiczną, toksykologiczną oraz potencjał genotoksyczny zarówno samej substancji czynnej, jak i jej głównego metabolitu. Wszystkie przeprowadzone analizy wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa tikagreloru w kontekście potencjalnego zastosowania klinicznego u ludzi.¹

Badania toksykologiczne podstawowe

W badaniach przedklinicznych prowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, przy ekspozycji na tikagrelor odpowiadającej warunkom stosowanym klinicznie, zaobserwowano podrażnienie przewodu pokarmowego. Objaw ten koresponduje z działaniami niepożądanymi notowanymi również u ludzi.²

Badania potencjału rakotwórczego

Długoterminowe badania na zwierzętach wykazały zwiększoną częstość występowania określonych typów nowotworów u samic szczurów otrzymujących tikagrelor w wysokich dawkach. Odnotowano zwiększoną liczbę przypadków:

• Gruczolakoraków macicy – mechanizm ich powstawania jest najprawdopodobniej związany z zaburzeniami równowagi hormonalnej specyficznymi dla szczurów
• Gruczolaków wątroby – ich występowanie wiąże się prawdopodobnie z indukcją aktywności enzymatycznej w wątrobie, co jest zjawiskiem charakterystycznym dla gryzoni

Ze względu na mechanizmy specyficzne gatunkowo, uważa się za mało prawdopodobne, aby opisane przypadki rakotwórczości obserwowane u gryzoni miały istotne znaczenie w kontekście bezpieczeństwa stosowania leku u ludzi.³

Toksyczność rozwojowa i reprodukcyjna

Badania toksycznego wpływu tikagreloru na rozwój płodów wykazały występowanie określonych zmian przy podawaniu dawek toksycznych, w tym:

• U szczurów obserwowano niewielkie nieprawidłowości rozwojowe przy podawaniu ciężarnym samicom dawek toksycznych, przy czym margines bezpieczeństwa wynosił 5,1
• U płodów królików odnotowano niewielkie opóźnienie dojrzewania wątroby oraz rozwoju układu szkieletowego, gdy ciężarnym samicom podawano duże dawki leku – przy braku objawów toksyczności u matek (margines bezpieczeństwa 4,5)

⁴

Kompleksowe badania toksycznego wpływu na rozród przeprowadzone na szczurach i królikach wykazały:

• Niewielkie zmniejszenie przyrostu masy ciała u ciężarnych samic
• Zmniejszoną przeżywalność noworodków
• Niższą masę urodzeniową oraz opóźniony wzrost potomstwa
• Nieregularne cykle miesięczne (głównie wydłużone) u samic szczurów

Warto podkreślić, że pomimo obserwowanych zmian, tikagrelor nie wpływał negatywnie na ogólną płodność zarówno u samców, jak i samic szczurów.⁵

Przenikanie do mleka

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone z wykorzystaniem tikagreloru znakowanego radioaktywnie potwierdziły, że zarówno sama substancja czynna, jak i jej metabolity przenikają do mleka szczurów, co ma istotne znaczenie w kontekście oceny bezpieczeństwa podczas laktacji.⁶

Całościowa ocena danych przedklinicznych

Kompleksowe badania przedkliniczne obejmujące analizy farmakologiczne, toksykologiczne po podaniu pojedynczym i wielokrotnym, a także badania genotoksyczności tikagreloru i jego głównego metabolitu wskazują na brak istotnego ryzyka dla bezpieczeństwa ludzi. Obserwowane efekty toksyczne w badaniach na zwierzętach, w tym wpływ na przewód pokarmowy, potencjał rakotwórczy oraz toksyczny wpływ na rozród i rozwój, występowały przy ekspozycjach znacznie przekraczających maksymalne poziomy ekspozycji u ludzi lub były związane z mechanizmami specyficznymi gatunkowo, co wskazuje na ich ograniczoną istotność kliniczną.⁷