Interakcje leku
Atirabo 60 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Tikagrelor jest przede wszystkim substratem izoenzymu CYP3A4, a także jego łagodnym inhibitorem. Dodatkowo jest substratem glikoproteiny P (P-gp) oraz słabym inhibitorem P-gp, co może zwiększać narażenie na substraty P-gp.¹

Wpływ innych produktów leczniczych na działanie tikagreloru

Inhibitory CYP3A4

Silne inhibitory CYP3A4: Jednoczesne stosowanie ketokonazolu z tikagrelorem powoduje 2,4-krotne zwiększenie Cmax i 7,3-krotne AUC tikagreloru, przy jednoczesnym zmniejszeniu Cmax i AUC czynnego metabolitu odpowiednio o 89% i 56%. Podobnego działania należy spodziewać się po zastosowaniu innych silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak klarytromycyna, nefazodon, rytonawir czy atazanawir, dlatego ich jednoczesne stosowanie z tikagrelorem jest przeciwwskazane.²

Umiarkowane inhibitory CYP3A4: Zastosowanie diltiazemu z tikagrelorem zwiększa Cmax tikagreloru o 69%, a AUC 2,7-krotnie oraz zmniejsza Cmax czynnego metabolitu o 38%, bez wpływu na jego AUC. Tikagrelor nie wpływa na stężenie diltiazemu w osoczu. Podobne działanie mogą wykazywać inne umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak amprenawir, aprepitant, erytromycyna i flukonazol, które mogą być stosowane jednocześnie z tikagrelorem.³

Codzienne spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (3×200 ml) powoduje 2-krotne zwiększenie ekspozycji na tikagrelor, jednak nie przewiduje się, aby miało to istotne znaczenie kliniczne u większości pacjentów.⁴

Induktory CYP3A

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z tikagrelorem zmniejsza Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio o 73% i 86%. Cmax czynnego metabolitu nie ulega zmianie, ale jego AUC zmniejsza się o 46%. Podobne działanie przewiduje się dla innych induktorów CYP3A, takich jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital. Zastosowanie tikagreloru z silnymi induktorami CYP3A może zmniejszyć jego stężenie i skuteczność, dlatego takie połączenie nie jest zalecane.⁵

Cyklosporyna (inhibitor P-gp i CYP3A)

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny (600 mg) z tikagrelorem podwyższa 2,3-krotnie Cmax tikagreloru, a AUC – 2,8-krotnie. W obecności cyklosporyny AUC czynnego metabolitu tikagreloru wzrasta o 32%, a Cmax maleje o 15%.⁶

Brak jest danych dotyczących jednoczesnego stosowania tikagreloru z innymi substancjami będącymi silnymi inhibitorami P-gp i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. werapamil, chinidyna), które mogą zwiększać narażenie na tikagrelor. Jeśli nie można uniknąć takiego leczenia skojarzonego, należy zachować ostrożność.⁷

Interakcje z lekami przeciwkrzepliwymi

Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną, kwasem acetylosalicylowym (ASA) lub desmopresyną nie wpływa na farmakokinetykę tikagreloru lub jego czynnego metabolitu, ani na indukowaną przez ADP agregację płytek w porównaniu ze stosowaniem samego tikagreloru. Jeśli jest to klinicznie wskazane, leki zmieniające hemostazę powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z tikagrelorem.⁸

Interakcje z morfiną

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) leczonych morfiną obserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji na doustne inhibitory P2Y12, w tym tikagrelor i jego aktywny metabolit (zmniejszenie ekspozycji na tikagrelor o 35%). Interakcja ta może mieć związek z obniżoną motoryką żołądkowo-jelitową i dotyczy także innych opioidów. Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest w pełni poznane, jednak dane wskazują na możliwość zmniejszenia skuteczności tikagreloru u pacjentów jednocześnie otrzymujących tikagrelor i morfinę. U pacjentów z OZW, u których nie można wstrzymać podawania morfiny, a szybkie zahamowanie receptora P2Y12 jest krytycznie istotne, można rozważyć stosowanie pozajelitowego inhibitora P2Y12.⁹

Wpływ tikagreloru na działanie innych leków

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP3A4

Symwastatyna: Jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną powoduje zwiększenie Cmax symwastatyny o 81% i AUC o 56% oraz zwiększenie Cmax kwasu symwastatyny o 64% i jego AUC o 52%, z pojedynczymi przypadkami zwiększenia 2- lub 3-krotnego. Jednoczesne stosowanie tikagreloru i symwastatyny w dawce większej niż 40 mg na dobę mogłoby spowodować wystąpienie działań niepożądanych symwastatyny, dlatego należy to uwzględnić przy ocenie potencjalnych korzyści tego skojarzenia. Symwastatyna nie wpływa na stężenie tikagreloru w osoczu. Tikagrelor może mieć podobny wpływ na lowastatynę, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną lub lowastatyną w dawkach większych niż 40 mg.¹⁰

Atorwastatyna: Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i tikagreloru powoduje zwiększenie Cmax i AUC kwasu atorwastatyny odpowiednio o 23% i 36%. Podobne zwiększenie AUC i Cmax obserwowano dla wszystkich metabolitów kwasu atorwastatyny. Uważa się jednak, że taki wpływ nie jest istotny klinicznie.¹¹

Nie można wykluczyć podobnego wpływu na inne statyny metabolizowane przez CYP3A4. W badaniu PLATO pacjenci przyjmowali różne statyny i u 93% spośród wszystkich pacjentów biorących udział w tym badaniu nie było zastrzeżeń co do bezpieczeństwa wynikającego ze stosowania statyn.¹²

Tikagrelor jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru i substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (tj. cyzapryd i alkaloidy sporyszu), ponieważ tikagrelor może powodować zwiększenie narażenia na te produkty lecznicze.¹³

Substraty P-gp (w tym digoksyna, cyklosporyna)

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z digoksyną zwiększa Cmax i AUC digoksyny odpowiednio o 75% i 28%. Średnie stężenia digoksyny w fazie eliminacji zwiększają się o około 30% po jednoczesnym zastosowaniu z tikagrelorem, z pojedynczymi przypadkami maksymalnie 2-krotnego zwiększenia. Obecność digoksyny nie wpływa na Cmax i AUC tikagreloru i jego czynnego metabolitu. Dlatego zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną i (lub) monitorowanie parametrów laboratoryjnych podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym, zależnych od P-gp, takich jak digoksyna, z tikagrelorem.¹⁴

Tikagrelor nie wpływa na stężenie cyklosporyny we krwi. Nie badano wpływu tikagreloru na inne substraty P-gp.¹⁵

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C9

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i tolbutamidu nie powoduje zmiany stężenia w osoczu żadnego z tych produktów leczniczych, co sugeruje, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9 i jest mało prawdopodobne, aby zaburzał metabolizm produktów takich jak warfaryna czy tolbutamid związany z izoenzymem CYP2C9.¹⁶

Rozuwastatyna

Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rozuwastatyny, zwiększając ryzyko akumulacji rozuwastatyny. Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach równoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu aktywności CPK (kinazy fosfokreatynowej) i rabdomiolizy.¹⁷

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z lewonorgestrelem i etynylestradiolem powoduje około 20% zwiększenie narażenia na etynyloestradiol, ale nie wpływa na farmakokinetykę lewonorgestrelu. Nie przewiduje się klinicznie znaczącego wpływu na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych w przypadku jednoczesnego stosowania lewonorgestrelu i etynyloestradiolu z tikagrelorem.¹⁸

Produkty lecznicze wywołujące bradykardię

W związku z obserwowanymi, zwykle bezobjawowymi, pauzami komorowymi i bradykardią należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię. W badaniu PLATO nie zaobserwowano jednak dowodów na występowanie znaczących klinicznie działań niepożądanych po jednoczesnym zastosowaniu z jednym lub więcej produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię (tj. 96% beta-adrenolityki, 33% antagoniści wapnia diltiazem i werapamil oraz 4% digoksyna).¹⁹

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

W badaniach klinicznych tikagrelor był stosowany jednocześnie z ASA, inhibitorami pompy protonowej, statynami, beta-adrenolitykami, inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) i antagonistami receptora angiotensyny, stosowanymi przez długi czas ze względu na konieczność leczenia schorzeń współistniejących, jak również z heparyną, heparyną drobnocząsteczkową i dożylnymi inhibitorami GpIIb/IIIa przez krótki czas. Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania tych produktów leczniczych.²⁰

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną lub desmopresyną nie wpływa na czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), aktywowany czas krzepnięcia (ACT) ani na oznaczanie aktywności czynnika Xa. Jednak ze względu na potencjalne interakcje farmakodynamiczne należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z lekami zmieniającymi hemostazę.²¹

W związku z obserwowanymi podczas stosowania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRIs) (tj. paroksetyny, sertraliny i cytalopramu) nieprawidłowymi krwawieniami skórnymi, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania SSRIs razem z tikagrelorem, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia.²²

Interakcje tikagreloru z alkoholem

Chociaż bezpośrednich badań interakcji tikagreloru z alkoholem nie przeprowadzono, istnieją ważne aspekty, na które należy zwrócić uwagę podczas jednoczesnego stosowania:

Metabolizm wątrobowy: Zarówno tikagrelor, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie. Alkohol może wpływać na enzymy wątrobowe, w tym na CYP3A4, który jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tikagreloru. Długotrwałe spożywanie alkoholu może indukować enzymy CYP3A4, co potencjalnie mogłoby zmniejszyć skuteczność tikagreloru przez przyspieszenie jego metabolizmu.²³

Ryzyko krwawienia: Alkohol, zwłaszcza spożywany w dużych ilościach, może hamować funkcję płytek krwi i przedłużać czas krwawienia. Tikagrelor, będący silnym inhibitorem agregacji płytek krwi, w połączeniu z alkoholem może potencjalnie zwiększać ryzyko krwawienia.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy: Alkohol może wpływać na ciśnienie krwi i częstość akcji serca. U pacjentów przyjmujących tikagrelor, zwłaszcza tych z chorobami układu sercowo-naczyniowego, alkohol może nasilać niektóre efekty hemodynamiczne.

Zalecenia dotyczące spożywania alkoholu podczas terapii tikagrelorem:

• Pacjenci powinni unikać spożywania dużych ilości alkoholu podczas leczenia tikagrelorem
• W przypadku okazjonalnego spożycia alkoholu, należy zachować umiar
• Pacjenci z chorobami wątroby powinni być szczególnie ostrożni i najlepiej całkowicie unikać alkoholu
• Należy poinformować pacjenta o możliwym zwiększonym ryzyku krwawienia przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu

Tabela interakcji z tikagrelorem