Właściwości farmakokinetyczne tikagreloru – wprowadzenie

Tikagrelor charakteryzuje się liniową farmakokinetyką, a ekspozycja na substancję czynną oraz jej aktywny metabolit (AR-C124910XX) wykazuje proporcjonalność zależną od dawki w zakresie do 1260 mg. Parametry farmakokinetyczne tikagreloru obserwowane u pacjentów z zawałem serca w wywiadzie były zasadniczo podobne do tych odnotowanych w populacji pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW).¹

Wchłanianie tikagreloru

Proces wchłaniania tikagreloru przebiega szybko, z medianą czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (t_max) wynoszącą około 1,5 godziny. Powstawanie głównego krążącego metabolitu AR-C124910XX, który również wykazuje aktywność farmakologiczną, również charakteryzuje się szybką kinetyką – mediana t_max wynosi około 2,5 godziny.²

Po jednorazowym podaniu doustnym 90 mg tikagreloru na czczo zdrowym ochotnikom, maksymalne stężenie w osoczu (C_max) osiąga 529 ng/ml, a pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) wynosi 3451 ng×h/ml. Dla metabolitu, współczynniki względem substancji macierzystej wynoszą 0,28 dla C_max i 0,42 dla AUC.³

Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniu PEGASUS wykazała, że w stanie stacjonarnym po podaniu tikagreloru w dawce 60 mg mediana C_max wynosiła 391 ng/ml, a AUC 3801 ng×h/ml. Dla dawki 90 mg wartości te były wyższe i wynosiły odpowiednio 627 ng/ml dla C_max i 6255 ng×h/ml dla AUC.⁴

Biodostępność i wpływ pokarmu

Średnia bezwzględna biodostępność tikagreloru została oszacowana na 36%. Spożycie wysokotłuszczowego posiłku wpływa na parametry farmakokinetyczne leku powodując:

• zwiększenie AUC tikagreloru o 21%
• zmniejszenie C_max czynnego metabolitu o 22%
• brak istotnego wpływu na C_max tikagreloru oraz AUC czynnego metabolitu

Powyższe zmiany mają minimalne znaczenie kliniczne, dlatego tikagrelor może być przyjmowany zarówno w trakcie posiłków, jak i niezależnie od nich.⁵

Zarówno tikagrelor, jak i jego aktywny metabolit są substratami glikoproteiny P (P-gp).⁶

Alternatywne sposoby podania

Tikagrelor podany w postaci rozgniecionych tabletek wymieszanych z wodą, zarówno doustnie jak i przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, charakteryzuje się biodostępnością porównywalną do tabletek podawanych w całości pod względem AUC i C_max zarówno dla substancji czynnej, jak i jej aktywnego metabolitu. Warto jednak zauważyć, że ekspozycja początkowa (0,5 i 1 godzina po podaniu) tikagreloru zastosowanego w formie rozgniecionej tabletki wymieszanej z wodą była większa niż w przypadku tabletki podanej w całości, przy zasadniczo identycznym profilu stężeń w późniejszym czasie (od 2 do 48 godzin).⁷

Dystrybucja tikagreloru

Objętość dystrybucji tikagreloru w stanie stacjonarnym wynosi 87,5 l. Zarówno tikagrelor, jak i jego czynny metabolit w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza ludzkiego – ponad 99,0%, co może mieć istotne znaczenie przy rozważaniu interakcji z innymi lekami o wysokim stopniu wiązania z białkami.^99,0%).”>8

Metabolizm tikagreloru

Izoenzym CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tikagreloru i powstawanie jego czynnego metabolitu. Interakcje tikagreloru z innymi substratami izoenzymu CYP3A mogą obejmować zarówno aktywację, jak i hamowanie aktywności enzymatycznej.⁹

Główny metabolit tikagreloru, AR-C124910XX, wykazuje aktywność farmakologiczną, co potwierdzono w badaniach in vitro, w których wiąże się on z receptorem płytkowym ADP P2Y12. Ogólnoustrojowe narażenie na czynny metabolit stanowi około 30-40% narażenia na tikagrelor.¹⁰

Eliminacja tikagreloru

Podstawową drogą eliminacji tikagreloru jest metabolizm wątrobowy. Po podaniu znakowanego radioaktywnie tikagreloru, średni odzysk radioaktywności wynosił około 84%, z czego 57,8% stwierdzono w kale, a 26,5% w moczu. Wydalanie niezmienionego tikagreloru i jego czynnego metabolitu z moczem stanowi mniej niż 1% zastosowanej dawki, co wskazuje, że eliminacja nerkowa odgrywa niewielką rolę w całkowitym procesie eliminacji leku.¹¹

Główną drogą eliminacji czynnego metabolitu jest najprawdopodobniej wydzielanie z żółcią. Średni biologiczny okres półtrwania (t_½) tikagreloru wynosi około 7 godzin, a jego czynnego metabolitu około 8,5 godziny.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Analizy farmakokinetyczne w populacjach wykazały, że u osób w podeszłym wieku (≥75 lat) z OZW występuje zwiększone narażenie na tikagrelor (o około 25% dla C_max i AUC) oraz na jego czynny metabolit w porównaniu z młodszymi pacjentami. Różnice te są uznawane za klinicznie nieistotne i nie wymagają modyfikacji dawkowania.¹³

Dzieci i młodzież

Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki tikagreloru w populacji pediatrycznej są ograniczone i pochodzą głównie z badań u dzieci i młodzieży z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. W badaniu HESTIA 3 pacjentom w wieku od 2 do poniżej 18 lat, podzielonym według masy ciała na trzy grupy, podawano tikagrelor w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej: ^{24 do ≤ 48 kg i > 48 kg podawano tikagrelor w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej przeznaczonych dla dzieci, w dawkach wynoszących odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy na dobę.”>14}

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że średnie AUC w stanie stacjonarnym wahało się od 1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml, a średnie C_max wynosiło od 143 ng/ml do 206 ng/ml.¹⁵

Wpływ płci

U kobiet obserwowano większe narażenie na tikagrelor i jego czynny metabolit w porównaniu z mężczyznami, jednak różnice te uznaje się za klinicznie nieistotne i nie wymagają dostosowania dawkowania.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) narażenie na tikagrelor było o około 20% mniejsze, natomiast narażenie na czynny metabolit było o około 17% większe w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek.<sup data-drug="Atirabo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 17

W przypadku pacjentów z krańcową chorobą nerek poddawanych hemodializie, wartości AUC i C_max tikagreloru w dawce 90 mg podawanego w dniu bez dializy były odpowiednio o 38% i 51% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Podobny wzrost ekspozycji obserwowano, gdy tikagrelor podawano bezpośrednio przed dializą (odpowiednio o 49% i 61%), co wskazuje, że tikagrelor nie ulega dializie. Ekspozycja na aktywny metabolit wzrastała w mniejszym stopniu – AUC o 13-14%, a C_max o 17-36%.¹⁸

Co istotne, działanie tikagreloru polegające na hamowaniu agregacji płytek krwi było niezależne od dializy u pacjentów z krańcową chorobą nerek i porównywalne do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby wartości C_max i AUC tikagreloru były odpowiednio o 12% i 23% większe w porównaniu do odpowiadających im zdrowych osób. Mimo to, działanie hamujące agregację płytek było podobne w obu grupach.²⁰

U pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zwiększeniem wyników jednej lub dwóch prób wątrobowych stężenie tikagreloru w osoczu było średnio podobne lub nieco większe w porównaniu do pacjentów bez wyjściowego zwiększenia tych parametrów. Nie jest konieczna korekta dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.²¹

Nie przeprowadzono badań dotyczących farmakokinetyki tikagreloru u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.²²

Różnice rasowe

Zaobserwowano istotne różnice w farmakokinetyce tikagreloru w zależności od pochodzenia etnicznego pacjentów:²³

• U pacjentów pochodzenia azjatyckiego – o 39% większa średnia biodostępność w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej
• U pacjentów, którzy określają swoją rasę jako czarną – o 18% mniejsza biodostępność tikagreloru niż u pacjentów rasy kaukaskiej
• U Japończyków – większe o około 40% (a o 20% po dostosowaniu do masy ciała) narażenie na tikagrelor (C_max i AUC) w porównaniu do osób rasy kaukaskiej
• U pacjentów określających swoją rasę jako latynoską – narażenie podobne do pacjentów rasy kaukaskiej